Léčba antibiotiky - celkový přehled

LÉČBA ANTIBIOTIKY - CELKOVÝ PŘEHLED - MUDr. MIČUDA

 

Antibiotika

Rizika antibiotické terapie 4

Zásady používání antimikrobiálních látek 5

Selhání a komplikace antimikrobiální terapie 8

Betalaktamová antibiotika 8

Peniciliny 9

cefalosporiny 11

Monobaktamy 13

Karbapenemy 13

Tetracykliny 14

Chloramfenikol 16

Aminoglykosidy 16

Polypeptidova antibiotika 20

Glykopeptidová antibiotika 20

Makrolidy-erytromyciny 21

Linkosamidy 22

Sulfonamidy 22

Chinolonová chemoterapeutika 24

Nitroimidazolová chemoterapeutika 25

Močová chemoterapeutika 26

Antituberkulotika 27

Antimykotika 29


Antibiotika jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů (navozují bakteriostázu), nebo je usmrcují (působí baktericidně). Jsou produkovány bakteriemi nebo houbami. Účinné jsou i jejich (semi) syntetické deriváty. Ze širšího hlediska se k nim řadí i jiné antimikrobiální látky, tj. chemoterapeutika (syntetické substance) – sulfonamidy a chinolony.

Rozdělení na bakteriostatické a baktericidní není zcela přesné, protože mnoho bakteriostatických antibiotik působí ve vyšších koncentracích rovněž baktericidně (chloramfenikol u meningokokové infekce). Naopak některá baktericidní antibiotika neusmrcují určité bakterie ani ve vysokých koncentracích (penicilin G enterokoky).

Jiným hlediskem je zařazení antibiotik do skupin podle farmakoterapeutického účinku: protistafylokoková, protipseudomonádová, antianaerobní, protituberkulozní aj.

Tab. č. 1 Rozdělení antibiotik podle intenzity účinku

Bakteriostatická

Baktericidní

Makrolidy

Beta-laktamová antibiotika

Tetracykliny

Peniciliny, Cefalosporiny

Chloramfenikol

Monobaktamy, Karbapenemy

Sulfonamidy

Aminoglykozidy

Trimetoprim

Bacitracin

Linkomycin, klindamycin

Isoniazid

Etambutol

Metronidazol

Nitrofurantoin

Polymyxiny


Pyrazinamid


Chinolony


Rifampicin


Vankomycin, teikoplanin

Mechanizmy účinku

Základním požadavkem na antibiotickou terapii je optimální antimikrobiální účinek za minimální toxicity na hostitele tj. vysoká selektivita účinku. Toho lze dosáhnout několika způsoby:

1. Ovlivněním struktur nebo enzymatických procesů specifických jen pro mikroorganizmy (syntéza buněčné stěny).

2. Kumulací látky v mikroorganizmu s využitím specifických transportních mechanizmů (možné u tetracyklinů).

Tab. č. 2 Rozdělení antibiotik podle mechanizmu účinku

Inhibice syntézy buněčné stěny

Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin

Porucha funkce cytoplazmatické membrány

Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny

Inhibice syntézy bílkovin

Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin

Inhibice syntézy nukleových kyselin

Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin

1) Inhibice syntézy buněčné stěny

Bakterie, na rozdíl od živočišných buněk, mají cytoplazmatickou membránu krytou buněčnou stěnou, která se u jednotlivých kmenů liší svou stavbou, tloušťkou i kvalitou. Stavba buněčné stěny rozhoduje o způsobu barvení podle Grama a rozlišuje pak mikroorganizmy grampozitivní a gramnegativní (obrázek č. 1)

Grampozitivní mikroby mají buněčnou stěnu tvořenou silnou vrstvou navzájem spojených řetězců peptidoglykanu. Základem peptidoglykanu je polysacharidový řetězec tvořený N-acetylglukosaminem a N-acetylmuramovou kyselinou, ke které je připojen polypeptidový řetězec, zakončený 2 aminokyselinami D-alanyl-D-alaninem (D-Ala-D-Ala). Kompaktní bariéra vzniká odštěpením terminálního D-alaninu a napojením zbytku polypeptidového řetězce na řetězec sousedního peptidoglykanu – transpeptidace (obrázek č. 2). Tuto reakci katalyzuje integrální protein vážící penicilin – PBP (penicilin binding protein). Syntéza volného peptidoglykanu probíhá na vnitřní straně cytoplazmatické membrány, transpeptidace na straně zevní.

Buněčná stěna gramnegativních mikroorganizmů je odlišná. Skládá se z vrstvy peptidoglykanů (slabší než u grampozitivů) doplněné o zevní fosfolipidovou membránu, která může bránit průniku hydrofilních antibiotik (penicilinu G) k vazebnému proteinu. Hydrofilní antibiotika ovlivňují gramnegativní bakterie pouze v případě, že jsou schopny pronikat transmembránovými póry (poriny) zevní membrány (např. ampicilin, amoxycilin).

Buněčná stěna je nezbytně nutná pro přežití mikroba. Udržuje jeho tvar a zabezpečuje optimální nitrobuněčné prostředí (vysoký intracelulární tlak). Její poškození (např. lysolem, detergenty) nebo inhibice tvorby některé z komponent vede k poruše její funkce, až k lýze buňky. To je možné zejména u grampozitivů.

2) Porucha funkce cytoplazmatické membrány

Schopnost porušit integritu cytoplazmatické membrány bakterií (gramnegativů vlivem polymyxinů) nebo hub (vlivem polyenů, azolů, amfotericinu B) vede k úniku endogenních látek extracelulárně a k následnému zániku mikroorganizmu.

3) Inhibice syntézy bílkovin

Selektivita účinku je dána inhibicí syntézy bílkovin bakteriálními 70S ribozómy.

Normální syntéza bílkovin na ribozómech (translace) se odehrává v několika krocích (obrázek č. 3). Stimulem pro zahájení je vazba iniciačního kodónu mRNA na menší podjednotku ribozómu (30S). Z volně přítomných aktivovaných aminokyselin (vázaných na tRNA) se vyčlení tRNA s komplementárním tripletem bazí (antikodónem) a naváže se na iniciační kodón mRNA – vytvoří se tzv. iniciační komplex. V dalším kroku se uvolní akceptorové místo A (aminoacylové) na větší podjednotce ribozómu (50S). Na něj se naváže tRNA, která nese antikodón komplementárně odpovídající dalšímu tripletu na mRNA. Součástí větší podjednotky je enzym peptidyltransferáza. Katalyzuje odštěpení úvodní (n-koncové) aminokyseliny od její tRNA a přenesení na další aktivovanou aminokyselinu vázanou na A místě za vzniku peptidové vazby. Úvodní tRNA se z ribozómu uvolní do cytozolu. Popsaným pochodem vznikl dipeptid vázaný na tRNA. Nyní zasáhne elongační faktor zvaný translokáza, který posune dipeptid vázaný na tRNA na tzv. donorové (peptidylové) místo P spolu s celým řetězcem mRNA, provede translokaci. Proces se opakuje až do doby, kdy se na malou podjednotku dostane stop-kodón. Informace přenášená mRNA je čtena současně několika ribozómy, seskupenými podél vláken mRNA tzv. polyzomy.

Antibiotika inhibující syntézu bílkovin ovlivňují proces elongace peptidového řetězce různými mechanizmy (viz níže).

4) Inhibice syntézy nukleových kyselin

Touto cestou působí chinolony, aktinomycin, mitomycin (DNA), rifampicin (mRNA), trimetoprim, sulfonamidy (k. listová).

Hodnocení antimikrobiálního účinku se provádí in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC).

MIC je nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu. MBC odpovídá nejnižší naměřené koncentraci antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hod. Obě koncentrace se stanovují pro látky baktericidní i bakteriostatické. U silně působících baktericidních antibiotik jsou rozdíly mezi MIC a MBC malé. Průkaz spolehlivosti baktericidního účinku podává následný kultivační test na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií.

Aby účinek antibiotika in vivo byl dostatečný, je třeba, aby minimální koncentrace antibiotika v cílových tkáních odpovídaly hodnotám MIC a MBC. V některých případech (aminoglykozidy, chinolony) je intenzita antibakteriálního účinku přímo úměrná koncentraci v plazmě a cílové tkáni. Vysoké koncentrace nebývají pro terapeutický efekt přínosné, naopak zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. U většiny antibiotik je pro terapeutický efekt důležitá doba expozice.

Významnou vlastností některých antibiotik (aminoglykozidů a beta-laktamů) je postantibiotický efekt (PAE). Tím se rozumí doba, po kterou přetrvává zástava množení bakterií za podmínek, kdy bakterie už nejsou vystaveny účinkům antibiotika (není měřitelná koncentrace antibiotika v tělesných tekutinách či tkáních). Podstata tohoto jevu není dosud spolehlivě vysvětlena.

Rizika antibiotické terapie

jsou dána rezistencí mikroorganizmů, nežádoucími a toxickými účinky antibiotik.

1. Rezistence

znamená odolnost mikroorganizmů vůči působení antibiotika.

Rezistence primární odpovídá geneticky podmíněné necitlivosti bakterií na dané antibiotikum bez ohledu na event. předchozí kontakt s antibiotikem (aminoglykozidy v monoterapii nepůsobí na anaerobní infekce).

Rezistence sekundární vzniká až v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika. V přítomnosti antibiotika se selektují rezistentní kmeny, které se nacházejí v každé velké bakteriální populaci. Rychlost rozvoje sekundární rezistence závisí na frekvenci mutací a na množství bakterií s určitým stupněm rezistence.

Sekundární rezistence má dva typy:

a) penicilinový typ (multiple step mutation) vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik - např. penicilinu, chloramfenikolu, bacitracinu.

b) streptomycinový typ (one step mutation), s rychlým vznikem vysoce rezistentních kmenů je znám u streptomycinu, erytromycinu, linkomycinu, rifampicinu.

Rezistence může být přenosná. Nejčastěji je zprostředkovaná plazmidy, má charakter sekundárního typu a je častější u gramnegativů. Genetický materiál může být předáván z jednoho mikroorganizmu na druhý konjugací (spojením bakterií a translokací DNA) nebo transdukcí (DNA plazmidu je převzata do bakteriálního viru a je jím přenesena do další bakterie).

K obecným mechanizmům rezistence patří:

- omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky

- změna cílové struktury (receptoru)

- metabolické změny v bakteriální buňce, které zabrání účinku antibiotika na cílových strukturách

- enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika

Tab. č. 3 Přehled mechanizmů rezistence na nejčastěji používaná antibiotika

Antibiotikum

Mechanizmy rezistence

Beta-laktamová

Produkce beta-laktamáz

¯ permeability buněčné stěny

Změna penicilin-vazebných proteinů

Aminoglykozidy a makrolidy

Snížená vazebnost na ribozómy

¯ permeability buněčné stěny

Produkce inaktivujících enzymů

Chloramfenikol

¯ vazebnosti na cílové ribozómy

¯ permeability buněčné stěny

­aktivity chloramfenikol-acetyltransferázy

Tetracykliny

¯ transport k ribozómům

Aktivní buněčný eflux (vylučování antibiotika z buňky)

Chinolony

Rezistence DNA-gyrázy

¯ permeability buněčné stěny

Aktivní buněčný eflux

Sulfonamidy

Trimetoprim

Rezistence syntetázy kyseliny listové

Rezistence reduktázy kyseliny dihydrolistové

¯ permeability buněčné stěny

Zkřížená rezistence znamená současnou necitlivost mikroorganizmů na antibiotika, která mají podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus účinku. Při oboustranně zkříženém typu rezistence na jedno antibiotikum znamená rezistenci i na antibiotikum druhé (penicilin G a V nebo tetracykliny navzájem). Při jednostranně zkříženém typu rezistence může být citlivost baktérií vůči jednomu z antibiotik zachována (meticilin a penicilin G – stafylokoky rezistentní na penicilin G nemusí být rezistentní na meticilin; meticilin-rezistentní stafylokoky jsou zcela určitě rezistentní na penicilin G).

2. Nežádoucí a toxické účinky

Nežádoucí účinky se objevují při obvyklých dávkách a doporučovaných farmakoterapeutických koncentracích v plazmě. Toxické účinky vznikají po vysokých dávkách, vlivem vysokých plazmatických koncentrací, eventuálně při vyšší citlivosti hostitele. Toxické účinky bývají klinicky charakteristické, závislé na dávce, s dočasnými nebo trvalými následky. Většinou se jim dá předejít nebo jejich klinické projevy zmírnit. Riziko je přijatelné u život ohrožujících onemocnění, není-li dostupné antibiotikum, které by poskytlo při srovnatelném účinku záruku vyšší bezpečnosti v léčbě.

Alergie jsou vyvolány po předchozí senzibilizaci i malou dávkou antibiotika. Bývají časté u penicilinů. Proto je potřeba po nich pátrat v anamnéze. Klinické projevy jsou pestré, například polymorfní exantémy, kopřivka, eozinofilie, edémy, horečka, konjunktivitida, fotodermatózy, záchvat bronchiálního astmatu až anafylaktický šok. Nebezpečné formy jsou spojeny zejména s parenterálním podáním antibiotika. Mohou se projevit jako časné i pozdní reakce v průběhu léčby nebo i po jejím skončení (po 9-11 dnech). V důsledku lokálního podání se lze setkat také s kontaktní alergií (neomycin).

Vzácné nejsou ani toxické reakce, na kterých se podílí pomocné látky přítomné v lékových formách (paraben jako konzervační přísada v orálních suspenzích nebo lécích pro místní podání).

Biologické účinky antibiotik jsou způsobeny změnou přirozené bakteriální mikroflóry kůže nebo sliznic. Jsou zvláště časté při používání širokospektrých antibiotik (ampicilinu, tetracyklinů). Příkladem jsou dyspeptické potíže, průjmy, hypovitaminóza K s následnými poruchami hemostázy. V některých případech mohou být tyto komplikace vyvolány přerůstáním kvasinek (Candida albicans) nebo rezistentních bakterií (Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) a bývají pak těžko léčitelné.

Zásady používání antimikrobiálních látek

se týkají:

1. Správné volby antimikrobiální látky

2. Optimální a dostatečně dlouhé doby léčby.

3. Adekvátního dávkování.

4. Vhodné kombinace léčiv.

5. Žádoucího monitorování antimikrobiální terapie.

1. Správná volba antimikrobiální látky

se provádí na základě správné diagnózy a identifikace původce infektu. Tento postup umožňuje tzv. cílenou antibiotickou terapii. Nejprve je izolován původce a následně je určena jeho citlivost na antibiotika. Z možných účinných látek je vybrána ta, která má nejužší spektrum účinku a zároveň nejnižší možnou toxicitu (penicilin G v případě pneumokokové infekce). Cílená antibiotická terapie má důležitou roli v léčbě chronických infekcí, které bývají vyvolány vysoce rezistentními původci (pseudomonádami nebo stafylokoky).

U akutních infekcí je cílená antibiotická terapie spíše výjimkou. V těchto případech volíme většinou léčbu empirickou (bez bakteriologického průkazu původce). Empirická léčba spočívá ve volbě antibiotika, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru patogenních mikrooorganizmů a má potřebné farmakokinetické vlastnosti. Například k léčbě ranných infekcí, způsobených obvykle stafylokoky nebo streptokoky, volíme jiná antibiotika nežli k léčbě infekce močových cest vyvolaných nejčastěji enterobakteriemi, kde je navíc třeba, aby se antibiotikum vylučovalo ledvinami a dosahovalo v cílové tkáni vysokých koncentrací.

U život ohrožujících infekcí, kde je nutno navodit dostatečný účinek co nejrychleji , aniž bychom znali původce, jsou indikována širokospektrá antibiotika (imipenem, ciprofloxacin) nebo kombinace antibiotik, které společně široké spektrum obsáhnou (cefotaxim + piperacilin). Tento postup je používán u sepse, peritonitidy, infikované gangrény, u rozsáhlých infikovaných popálenin, nebezpečných pooperačních infekcí, endometritidy, u adnexitidy a febrilního abortu.

Pro správnou volbu antimikrobiální látky je neméně důležitá znalost základního onemocnění event. onemocnění interkurentních. Je třeba pátrat po rizikových faktorech, zejména alergických reakcích v anamnéze. Důležité jsou změny funkce eliminujících orgánů patologickým stavem, nebo vlivem abnormálních podmínek např. nízkým nebo naopak vysokým věkem, stavem imunity apod. Tyto informace dáváme do souvislostí s farmakologickými vlastnostmi antimikrobiální látky, tj.s její farmakokinetikou a farmakodynamikou (zejména s potencionálními nežádoucími a toxickými účinky).

Neustále se rozšiřující paleta antibiotik a nedostatečný přehled o jejich přínosu pro terapii svádí lékaře k předepisování léků se zbytečně širokým spektrem a silným účinkem. Tento trend přináší kromě rozvoje mnohočetné rezistence i podstatné zvýšení finančních nákladů. Zásadnější změnu by mělo přinést zavedení kategorizace antibiotik do skupin: a) základní = nezbytná b) alternativní c) rezervní a vypracování závazných léčebných postupů pro konkrétní onemocnění .

2. Doba léčby

vychází ze znalosti původce, lokalizace infekce a stavu nemocného. Obvykle postačuje nepřetržitá 7-10 denní léčba. Terapeutický úspěch se projeví ústupem klinických a laboratorních známek infekce (hlavně teploty). U některých chronických procesů (osteomyelitida, tuberkulóza atd.) však může antibiotická terapie trvat měsíce.

Ve snaze snížit riziko nežádoucích účinků, zlepšit spolupráci nemocného (compliance) a redukovat náklady na terapii, byla vypracována schémata pro jednorázovou léčbu lehčích, nekomplikovaných infekcí (např. kapavky, lues). K tomu účelu jsou vhodná baktericidní antibiotika s delším t1/2 (např. ceftriaxon, ciprofloxacin) nebo antibiotika s dostatečně dlouhým postantibiotickým efektem (spektinomycin u kapavky). Podmínkou je dokonalý doklad o efektivitě a bezpečnosti tohoto postupu.

Předčasně ukončená antimikrobiální terapie je jedním z hlavních faktorů, který se podílí na vzniku rezistence bakteriálních kmenů.

3. Velikost dávky a cesta podání.

Rozeznáváme dávku jednotlivou (dosis singula, pro dosi), denní dávku (dosis pro die) a celkovou léčebnou dávku (dosis curativa). Velikost dávky je dána charakterem infekce a vlastnostmi antibiotika (jeho farmakokinetikou i farmakodynamikou), aktuálním stavem nemocného (daným zejména funkcí eliminujících orgánů), věkem nemocného a cestou podání. V klinické praxi se obvykle vychází z dávkování doporučeného výrobcem, které však může být ovlivněno komerčními zájmy firmy. Z tohoto důvodu jsou za nejvíce relevantní považována doporučení vyplývající z nezávislých klinických studií.

U antibiotik se širokou terapeutickou šíří (interval mezi minimální toxickou a minimální terapeutickou dávkou) je možno modifikovat velikost dávky podle závažnosti onemocnění (farmakodynamický princip). U antibiotik s úzkou terapeutickou šíří (u aminoglykozidů) je naproti tomu zvyšování dávky riskantní. Velikost dávky je vhodné upravovat podle plazmatických koncentrací (farmakokinetický princip).

Cesta podání závisí na farmakokinetických vlastnostech antibiotika tj. na jeho absorpci, distribuci a eliminaci, dále záleží na stavu nemocného a charakteru infekce. P a r e n t e r á l n ě se antibiotika aplikují u těžkých systémových infekcích (sepse, meningitidy) a tam, kde perorálně nelze dosáhnout dostatečné koncentrace v místě infekce nebo stav nemocného neumožňuje jinou než parenterální aplikaci (bezvědomí, onemocnění GIT). P e r o r á l n í léčba antibiotiky může být místní i celková. Celková terapie slouží pro účinky systémové a je určena pro léčbu lehkých a středně těžkých infekcí. Základním předpokladem pro její volbu je dostatečná biologická dostupnost. Při s e k v e n č n í terapii je nemocný je po 2-3 dnech injekční léčby převeden na perorální terapii (injekční cefuroxim na esterifikovanou perorální lékovou formu cefuroxim-axetil).

4. Kombinace léčiv

Kombinace léčiv předpokládá použití dvou nebo více antibiotik současně. Je indikována z více důvodů:

U empirické terapie závažných infekcí (sepse) s cílem pokrýt celé spektrum možných původců. V těchto případech se volí specifický druh empirické terapie, a to léčba postupná – intervenční – podle určitého schématu. Schéma stanoví, jakými dalšími antibiotiky má být v léčbě pokračováno v případě neúčinné terapie iniciální . Tento postup se obvykle používá při terapii infekčních onemocnění spojených s poruchou funkce imunitního systému , např. u febrilní neutropenie, u sekundární infekce nemocných s AIDS atd.

Kombinací antibiotik se může dosáhnout výrazného posílení účinku (synergismu) obou látek. Podstatou synergismu je : a) sekvenční blokáda – současnou inhibicí po sobě jdoucích metabolických pochodů nezbytných pro život bakterie (trimetoprim + sulfonamid), b) inhibice enzymatické inaktivace (amoxicilin s kyselinou klavulanovou), c) zvýšení průniku antibiotika do bakterie (kombinace beta-laktamového antibiotika s aminoglykozidem).

Kombinací antibiotik je možno bránit rychlému rozvoji rezistence tam, kde podání jednoho antibiotika by k vývoji rezistence nejpíše směřovalo (u tuberkulózy).

Konečně kombinace může dovolit snížit dávky toxických antibiotik při zachování účinku.

V některých případech však kombinace antibiotik vedou naopak ke snížení výsledného účinku. K tomu dochází při současném podávání:

a) bakteriostatických a baktericidních antibiotik, protože účinek baktericidních antibiotik je závislý na aktivním množení mikroorganizmů (např. kontinuální syntéza buněčné stěny). Bakteriostáza vlivem bakteriostatického antibiotika vede k podstatné redukci účinku antibiotika baktericidního.

b) antibiotik, které silně indukují beta-laktamázy (imipenem, cefoxitin, ampicilin)

5. Monitorování antimikrobiální terapie.

Základním principem monitorování antimikrobiální terapie je sledování klinického stavu nemocného. Především je nutno pátrat po známkách selhávání terapie, po vzniku nežádoucích až toxických účinků, které mohou být v první fázi reverzibilní.

Monitorování plazmatických koncentrací je doporučeno: a) u antibiotik kde existuje výrazná závislost mezi plazmatickými koncentracemi a terapeutickými nebo toxickými účinky, b) u antibiotik z úzkým terapeutickým oknem, tj. s malým rozsahem mezi účinnou a toxickou koncentrací (aminoglykozidy), c) u rizikových skupin nemocných (chloramfenikol u novorozenců).

Pro zabezpečení racionální farmakoterapie antibiotiky je nutné znát výsledky kultivace a stanovení rezistence.

Selhání a komplikace antimikrobiální terapie

Projeví se klinicky přetrváváním teplot, bolestí, zánětlivými projevy nebo zcela novou symptomatologií.

Nejčastější příčiny selhání jsou:

1. původce infekce není na antibiotikum dostatečně citlivý , tj. lék nebyl správně vybrán, výsledky kultivace in vitro byly falešně pozitivní nebo existují rozdíly mezi in vitro a in vivo účinkem antibiotika.

2. nedostatečné hladiny v místě infekce při nevhodně zvolené lékové formě (p.o./i.v.), neadekvátním dávkování, nebo nevyhovujících farmakokinetických vlastnostech léčiva (látka nepenetruje přes bariéry).

3. lékové interakce mohou podmiňovat snížení účinku (snížení absorpce tetracyklinů po podání antacid, urychlení metabolizmu po rifampicinu), nebo naopak vyvolat toxické projevy (furosemid zvyšuje nefrotoxicitu gentamicinu).

4. toxické projevy vlivem změn funkce eliminačních orgánů , např. renální insuficience, „gray syndrom“ u novorozenců atd.

5. alergické reakce

BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA

peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy

Mají ve své chemické struktuře beta-laktamový kruh a tím sdílejí společný účinek-poškození buněčné stěny bakterií (které má za následek smrt mikroorganismu), k čemuž vede třístupňový mechanismus: 1. připojení na penicilin-vazebné proteiny (PBP), 2.inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu (peptidoglykan je polymer, dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost) a 3. Aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu. V terapeutických koncentracích je účinek baktericidní. U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj.množící se, v růstové fázi).

Rezistence na beta-laktamová antibiotika

může vzniknout několika mechanismy:

- produkcí enzymů beta-laktamáz, které štěpí beta-laktamový kruh

- změnou struktury PBP (u stafylokoků rezistentních na meticilin), čímž antibiotikum nerozezná své receptorové místo a snižuje se jeho afinita k receptoru. Podobně se projeví vznik nových PBP.

- nepropustnost vnější membrány (snížením množství přenašečů) u nozokomiálních multirezistentních gramnegativních mikroorganismů chybějící aktivace autolytických enzymů v buněčné stěně (stafylokoky, streptokoky, listerie jsou inhibovány, nikoliv zničeny)

- prostřednictvím efluxních pump, které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky

Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý.

Beta-laktamy jsou hydrofilní látky, které nepenetrují intracelulárně, zůstávají v extracelulárním prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace.

Peniciliny

(deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové)

Obecné vlastnosti

Spektrum:

Farmakokinetika: po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Přednost se dává podání i.v. , protože i.m.podání (zejména vysokých dávek) je bolestivé. Absorpce po perorálním podání se u jednotlivých penicilinů liší (viz dále), a to v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (pH žaludeční šťávy). Aby se minimalizovaly ztráty v důsledku jejich adsorpce na potravu, doporučují se podávat nejméně 1 hod před jídlem nebo po jídle.

Peniciliny se snadno distribují do extracelulární tekutiny, pro svou malou liposolubilitu nevstupují intracelulárně. Špatně pronikají přes hematoencefalickou bariéru (i když zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují). Valná část absorbovaného množství u většiny penicilinů je vyloučena močí, a to tubulární sekrecí (90%). Tato cesta exkrece může být inhibována probenecidem. 30-50% z množství penicilinů přítomných v krvi je vyloučeno do mateřského mléka.

Rozdělení penicilinů:

- úzkospektré- penicilin G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny

- širokospektré

Penicilin G (benzylpenicilin) není acidorezistentní, podává se parenterálně.

Je lékem první volby v léčbě infekcí způsobených: pneumokoky, streptokoky, meningogoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující beta-laktamázu, , Bacillus anthracis a jiné grampositivní mikroorganismy, Treponema pallidum a jiné spirochéty, klostridia, Actinomyces, Listerie a Bacteroides (s výjimkou B.fragilis), některé borelie. Citlivé jsou i některé anaeroby.

Je dostupný ve třech formách jako:

vodný roztok draselné nebo sodné soli- krystalický benzylpenicilin dobře rozpustný ve vodě pro i.v. podání

prokain-benzylpenicilin suspenze pro i.m.podání (nelze podat i.v.). Prokain zvyšuje velikost molekuly a tím prodlužuje absorpci i přetrvávání plazmatických koncentrací. Obě tyto formy jsou vhodné pro léčbu akutně probíhajících infekcí

benzatin-benzylpenicilin suspenze s velmi nízkou rozpustností ve vodě, určený pro přísně i.m.podání.Velmi pomalu se absorbuje, dosahuje nízkých plazmatických koncentrací, které dlouho přetrvávají (až 10 dní). Je vhodný k doléčení akutní nazofaryngitidy způsobené beta-hemolytickými streptokoky, a to jako prevence revmatické horečky.

I n d i k a c e: infekce streptokokové, pneumokokové, meningokokové, infekce vyvolané citlivými stafylokoky, syfilis, kapavka, diftérie, spála, angína, erysipel, revmatická horečka, leptospirozy, aktinomykóza aj. Penicilin G je lékem první volby u lymeské boreliozy. U infekcí s téžkým průběhem má být použita léková forma penicilin G rozpustná ve vodě, jež umožní navodit vysoké plazmatické koncentrace.

K o n t r a i n d i k a c e: alergie na penicilin. Zvýšená pohotovost ke křečím. Při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na+ a K+.HVLP: krystalický benzylpenicilin PENICILIN G 0.5 a 1.0 draselná sůl inj. ; prokain-benzylpenicilin PROKAIN PENICILIN G 0.6 a 1.5 inj.; benzatin-benzylpenicilin PENDEPON inj, PENDEPON compositum inj., Retarpen 1.2 a 2.4 MIU.

D á v k o v á n í: krystalický benzylpenicilin – se řídí citlivostí původce a závažností infekce: i.v.injekcí nebo infuzí 0.5 – 4 MIU každé 4-6 hod, děti 25-200 kIU/kg/den každých 4-6 hod; prokain-benzylpenicilin – . intragluteálně 0.6 MIU každých 12 hod nebo 1.5 MIU každých 24 hod, děti 50-100 kIU/kg každých 24 hod; benzatin-benzylpenicilin intragluteálně profylaxe revmatické horečky- dospělí a děti starší 8 let 1.2 miu každé 3 týdny. Děti mladší 8 let: 0.6 MIU ve stejných intervalech.

Penicilin V (fenoxymetylpenicilin) má prakticky shodné antimikrobní spektrum s penicilinem G. Je nestabilní vůči působení beta-laktamáz, avšak acidorezistentní, proto se podává per os. Jeho absorpce z GIT není zcela kompletní, proto se používá při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např.sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymská borelioza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce)

HVLP: V-PENICILIN tbl, OSPEN tbl. aj.

D á v k o v á n í: dospělí a děti starší 12 let: 0.4-0.8 MIU každých 6 hod nebo 1-1.5 MIU každých 8 hod. Děti mladší 8 let 25- 100 kIU/kg/den každých 6 hod.

Antistafylokokové peniciliny jsou odolné vůči betalaktamázám stafylokoků. Jako první byl do praxe zaveden meticilin (použitelný pouze parenterálně, byl tradičně využit laboratorně k průkazu rezistence stafylokoků), byl nahrazen acidorezistentními izoxazolyl deriváty,. Mezi ně patří oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin. Podávají se perorálně u méně závažných stafylokokových infekcí.

Širokospekteré peniciliny kromě spektra penicilinu G působí i na gramnegativy

Ampicilin a amoxicilin jsou účinné na enterokoky, Hemophilus influenzae (výskyt rezistentních kmenů narůstá), listerie, nejsou však odolné proti betalaktamázám. Výhodou amoxicilinu je kompletní absorpce po perorálním podání.

I n d i k a c e: hemofilové infekce (s prokázanou citlivostí), enterokokové infekce, listerioza.

amoxicilin perorálně u nekomplikovaných infekcí močových cest, zánětů žlučových cest, bronchitidy.

Karbenicilin a tikarcilin mají slabší účinek vůči pseudomonádám a enterobakteriím.

Piperacilin a azlocilin jsou zvláště aktivní vůči aerobním gramnegativům, jmenovitě proti pseudomonádám. U těžkých pseudomonádových infekcí se jejich účinek zesiluje kombinací s aminoglykosidy (viz dále).

I n d i k a c e: infekce urogenitálního traktu a žlučových cest vyvolané citlivými bakteriemi, suspektní nebo prokázané pseudomonádové infekce, systémové infekce s fulminantním průběhem (sepse, meningitidy, pneumonie, febrilní neutropenie aj.)

Účinek širokospektrých penicilinů je potencován kombinací s inhibitory beta-laktamáz, tj. s kyselinou klavulanovou, sulbaktamem nebo tazobactamem (viz dále).

HVLP: Ampicilin: AMPICILLIN inj. plv sus, PENSTABIL tbl., amoxicilin cps, plv sus, AMOCLEN, AMOXIL, DUOMOX, OSPAMOX a j , tikarcilin inj. TICARPEN piperacilin inj. ISIPEN, PIPRAKS, PIPRIL, azlocilin inj. ACLOCILIN, SECUROPEN.

N e ž á d o u c í ú č i n k y a t o x i c i t a penicilinů:

Přímá toxicita penicilinů je nízká. Pokud dochází k vážnějším nežádoucí účinkům, pak jsou způsobeny a l e r g i c k o u reakcí po předchozí senzibilizaci. Všechny peniciliny mají schopnost vyvolat reakci zkřízenou, ať jsou obsaženy v potravě (v mléce od krav léčených pro mastitidu) nebo v kosmetických přípravcích. Alergenem bývají biodegradační produkty penicilinů. Alergická příhoda může mít podobu jakéhokoliv typu alergických rekací (I-IV). Může probíhat jako anafylaktický šok (0.05%), a to častěji v souvislosti s parenterálním podáním. Popsány jsou různé kožní vyrážky, intersticiální nefritida (autoimunní reakce na penicilin-proteinový komplex), sérová nemoc, hemolytická anémie aj. Alergickou reakci na peniciliny lze snížit podáním glukokortikoidů. Preventivně pátráme po alergických projevech po podání penicilinů v anamnéze.

P ř í m ý t o x i c k ý účinek penicilinů se týká CNS (neurotoxický), kde peniciliny zvyšují dráždivost neuronů (využívá se v experimentální farmakologii k intracerebrálnímu podání penicilinu pro navození epilepsie u malých laboratorních zvířat a ke zkoušení antiepileptik). Z tohoto důvodu se vyhýbáme intratekálnímu podání penicilinů. Přímý účinek na CNS se může manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek zejména u zánětlivě změněných mening nebo při snížení renální exkrece. Současně se může projevit hyperkalemie (křeče, koma, zástava srdeční činnosti). I MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1.68 mmol kalia.

Perorální podání penicilinů může vést k dyspeptickým potížím- k nauzee, zvracení a průjmům (zejména u širokospektrých penicilinů). Enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků, kvasinek.

Hoigné syndrom (čti uaně) je vyvolán u některých nemocných po arteficiálním podání prokainpenicilinu i.v. a následnou embolizací suspenze. Projevuje se nejčastěji dyspnoickými potížemi, nápadný bývá strach ze smrti. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců. Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu. NICOLAU syndrom je jiný následek chybné techniky podání, tentokrát intraarteriálně. Příznaky záleží na typu postiženého orgánu.

R e z i s t e n c e: vyniká pomalu (penicilinový typ).

Cefalosporiny

(deriváty kyseliny 7-cefalosporanové)

VLASTNOSTI OBECNĚ:

Chemickou strukturou jsou podobné penicilinům. Podle antimikrobiálního spektra se dělí do 4 generací. Žádný z cefalosporinů nepůsobí na enterokoky a na meticilin- rezistentní stafylokoky.

Cefalosporiny se distribuují extracelulárně (jako beta-laktamy). Některé z nich pronikají v dostatečném množství přes hematoencefalickou bariéru (cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim, ceftazidim) a mohou se používat k léčbě meningitid (zánět zvyšuje propustnost bariéry). Průnik do komorové tekutiny oka je dostatečný po systémovém podání III.generace. Cefalosporiny pronikají také placentou. Přesto jsou s nimi dobré klinické zkušenosti při používání v těhotenství. Naopak vylučování do žluči není časté (jen ceftriaxon a cefoperazon).

I. generace cefalosporinů má poměrně úzké spektrum proti grampozitivům, zejména stafylokokům včetně těžkých infekcí (endokarditid). Na gramnegativní mikroorganismy p§sobí slaběji. Enterokoky, meticilin-rezistentní stafylokoky a Staphylococcus epidermidis jsou rezistentní.

Injekční formy: cefalotin, cefazolin a cefapirin

HVLP: cefalotin CEFALOTIN inj; cefazolin CEFAMEZIN inj. KEFZOL inj.; cefapirin CEFATREXYL inj. aj.

I n d i k a c e: těžké stafylokokové infekce (endokarditida), chirurgická profylaxe aj.

Perorální formy: cefalexin, cefadroxil, cefaklor.

I n d i k a c e: infekce dýchacích a močových cest, kožní infekce vyvolané citlivými původci (zejména stafylokoky, zčásti také E. coli, klebsielami a kmeny protea). Cefaklor je vhodný k léčbě hemofilových infekcí a k profylaxi infekcí močových cest.

HVLP: cefalexin CEFACLEN tbl, cps gra sus, KEFLEX cps, gra sus, ORACEF cps, plv sus aj.; cefadroxil CEDROX tbl, gra sus, DURACEF cps, plv sus; cefaklor CECLOR cps, gra sus

D á v k o v á n í: cefalexin dospělí 0.25-0.50 g každých 6 hod (u závažnějších infekcí až 1 g každých 6 hod), děti 25-50 mg/kg/den ve 4 dílčích dávkách po 6 hod.

II. generace cefalosporinů, pokrývá spektrum předchozí generace a je odolná vůči beta-laktamázám (cefalosporinázám), tj. působí i na kmeny rezistentní vůči I. generaci. V různém rozsahu jsou tato antibiotika účinná také na gramnegativní bakterie (Haemophilus influenzae- cefuroxim) a na anaeroby (Bacteroides fragilis- cefoxitin), na gonokoky.

Injekční formy: cefuroxim, cefamandol, cefoxitin

N e ž á d o u c í ú č i n k y: intolerance k alkoholu (disulfirámový efekt) způsobený inhibicí acetaldehyd dehydrogenázy (zčervenání, pocení, hypotenze, tachykardie, závratě). Je nutno se vyvarovat konzumaci alkoholu během léčby a po následující dva dny po jejím skončení). Hypoprotrombinémie (po cefamandolu) reagující na podání vitaminu K.

I n d i k a c e: empirická antibiotická léčba bakteriálních infekcí se suspektní stafylokokovu etiologií nebo způsobenými gramnegativy rezistentními na méně účinná antibiotika (např. sekundární pneumonie, pooperační infekce močových cest, ranné infekce a infekce tkání s těžším průběhem). Cílená léčba hemofilových infekcí na ampicilin rezistentních), kapavka, chirurgická profylaxe aj.HVLP: cefuroxim ZINACEF inj. LIFUROX inj, cefamandol MANDOL inj., cefoxitin MEFOXIN inj.

D á v k o v á n í: dospělí - 0.75-1.5 g každých 8 hod (u těžkých infekcí 1.5 g každých 6 hod), novorozenci 30-50 mg/kg/den ve 2-3 dílčích dávkách po 12-8 hod, děti starší 3 měsíců 50-100 mg/kg/den ve 3 dílčích dávkách po 8 hod. Nekomplikovaná kapavka- i.m. dospělí 1.5 g jednorázově (do dvou míst po 0.75 g) v kombinaci s probenecidem 1 g per os.

Perorální formy: cefuroxim-axetil (ester cefuroximu) je prodrug, který se desacetyluje v GIT a dává aktivní léčivo- cefuroxim.

I n d i k a c e: sinusitidy, otitidy, středně těžké infekce dýchacích cest, močových cest, kůže a měkkých tkání.

D á v k o v á n í: na př. infekce dýchacích cest, kůže, měkkých tkání, sinusitida, otitida - dospělí 0.5 g po 12 hod, děti 20-30 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách po 12hod. Streptokoková faryngitida, tonzilitida – dospělí 0.25 g po 12 hod, děti 20 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách po 12 hod. Nekomplikovaná kapavka 1-1.5 g dospělým jednorázově v kombinaci s 1 g probenecidu.

III. generace cefalosporinů je odolná vůči většině beta-laktamáz (cefalosporináz) produkovaným bakteriemi rezistentními na I. a II. generaci cefalosporinů. Ve srovnání s nimi mají rozšířené spektrum. Působí na gramnegativní bakterie (Enterobacter, Citrobacter, Providencia ) i na kmeny produkující beta-laktamázy (hemofily a neisserie). Některé z nich jsou významně účinné vůči Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim, cefoperazon). Většina z nich dosahuje účinných koncentrací i za hematoencefalickou bariérou. Cefoperazon a ceftriaxon jsou vylučovány žlučí, proto při poruše ledvinných funkcí není třeba upravovat dávkovací schéma.

Injekční lékové formy: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, ceftizoxim, cefsulodin, moxalaktam, cefoperazon

I n d i k a c e: Empirická antibiotická léčba těžších, život ohrožujících infekcí (sepsí, pneumonií, ranných infekcí a pod), a to zvláště při současném oslabení imunity vlivem základního onemocnění, kdy může dojít k infekci multirezistentními gramnegativními tyčinkami. Cílená antibiotická léčba systémových i lokálních infekcí způsobených původci rezistentními na cefalosporiny nižších generací nebo na širokospektré peniciliny. Infekce s těžkým průběhem. U nemocných s těžkým průběhem infekce a s alergií na peniciliny (nutno vyloučit možnost zkřížené alergie). Jiné indikace:meningitidy, lymeská borelioza s neurologickými symptomy, salmonelová sepse aj.

Perorální lékové formy: cefpodoxim proxetil ve srovnání s předchozími působí méně na Pseudomonas. Jeho spektrum je srovnatelné s cefuroxim-axetilem s výjimkou stafylokoků.

K o n t r a i n d i k a c e: přecitlivělost na cefalosporiny N e ž á d o u c í účinky: moxalaktam může způsobit hypoprotrombinémii a poruchu agregability destiček

HVLP: cefotaxim CLAFORAN inj.; ceftriaxon ROCEPHIN inj; ceftazidim FORTUM inj; ceftizoxim CEFIZOX inj.; cefoperazon CEFOBID inj.aj.

P ř í k l a d y d á v k o v á n í: cefotaxim – i.v. nebo i.m. (u i.m. podání maximálně 1 g/dávku) dospělí 1 g po 8-12 hod (u těžkých infekcí 2 g po 8-6 hod), děti 50-100 mg/kg/den ve 2-3 dávkách po 12-8 hod, při terapii meningitidy dospělí i děti až 200 mg/kg/den ve 4 dílčích dávkách po 6 hod (maximum 12 g denně.) U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr). Cefriaxon - dospělí 1-2 g za 24 hod (u těžkých infekcí až 2 g po 12 hod), děti 25-75 mg/kg/den za 24 hod, při terapii meningitidy až 100 mg/kg/den (maximum 4 g denně.).

IV. generace cefalosporinů zahrnuje antibiotika zaváděna do terapie v poslední době. Je účinná jak na grampozitivní bakterie, tak na enterobakterie včetně Pseudomonas aeruginosa i na gramnegativní tyčky necitlivé na cefalosporiny III.generace. Počítá se s nimi v léčbě závažných smíšených infekcí u nemocných s jiným těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie). Patří sem cefpirom a cefepim.

N e ž á d o u c í ú č i n k y a t o x i c i t a cefalosporinů (shrnutí):

A l e r g i c k é reakce všech typů podobě jako u penicilinů. Díky podobné struktuře se může mezi peniciliny a cefalosporiny objevit zkřížená alergická reakce. Proto nemocným se závažnou alergickou reakcí na penicilin v anamneze by se neměl cefalosporin podat, nebo s velkou opatrností. Závažné k r v á c e n í související s hypoprotrombinémií, trombocytopénií nebo s poruchou funkce destiček po cefamandolu, cefoperazonu a moxalaktamu (cefalosporinů s methyltetrazolovým postranním řetězcem). I n t o l e r a n c e k alkoholu.

HVLP: cefpirom CEFROM inj., cefepim MAXIPIME inj.

Dávkování: cefpirom i.v. nebo i.m. (u i.m. podání maximálně 1 g/dávku) dospělí 1-2 g po 12 hod, děti 25-50 mg/kg/den ve 2 dávkách po 12 hod. U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr).

Monobaktamy

jsou rezistentní vůči beta-laktamázám gramnegativních bakterií (včetně Pseudomonas aeruginosa a Serratia), nepůsobí však na grampositivní bakterie a na anaeroby. Představitel monobaktamů je aztreonam.

HVLP: AZACTAM inj.

D á v k o v á n í: dospělí a děti starší 12 let i.v. ev i.m. 0.5 – 1 g každých 8 hod (až 2 g 8-6 hod i.v.). U dětí mladších 12 let: i.v. inf. 90-120 mg/kg/den) ve 3-4 dávkách po 8-6 hod. U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr).

Karbapenemy

v sobě spojují účinek penicilinů a širokospektrých cefalosporinů, pokrývají téměř celé spektrum bakterií. První klinicky užívaný karbapenem byl imipenem. Využití samotného imipenemu se ukázalo neúčelné, protože je v ledvinách odbouráván.Proto se kombinuje s inhibitorem daného enzymu-cilastatinem (v poměru 1:1), čímž se zvyšují plazmatické koncentrace antibiotika a zároveň se redukuje jeho toxicita. Imipenem má silný baktericidní efekt. Jeho spektrum zahrnuje grampozitivní bakterie (včetně enterokoků, listérií, mykobakterií) a gramnegativní bakterie (spolu s Pseudomonas aeruginosa, citrobaktery, seraciemi, acinetobaktery a enterokoky). Tlumí také produkci beta-laktamáz bakterií (H.influenzae, Neisseria gonorrhoeae aj.). Proti Bacteroides fragilis a ostatním anaerobům (klostridia, peptostreptokoky aj.) působí silněji než klindamycin a metronidazol.

N e ž á d o u c í ú č i n k y: lehčí dyspeptické poruchy GIT, v 1-2 % poruchy funkce CNS (spavost, závratě křeče), a to zejména po vyšších dávkách u nemocných po předchozích onemocněních CNS a v důsledku snížené funkce ledvin. Při rychlé i.v.injekci se mohou vyskytnout hemodynamické obtíže, proto se imipenem podává pomalou i.v.infúzí.

I n d i k a c e. Imipenem patří k lékům zachraňujícím život při neúspěch léčby jinými širokospektrými antibiotiky. S opatrností jej lze využít v případě alergií na peniciliny a cefalosporiny.

K o n t r a i n d i k a c e. U nemocných přecitlivělých na imipenem nebo cilastatin.

Novějším karbapenemem je meropenem. Má podobné spektrum jako imipenem se slabšími účinky na grampozitivní bakterie, na Pseudomonas aeruginoza působí naopak silněji. Jeho výhodou je, že se nemusí kombinovat s cilastatinem a neovlivňuje CNS.

HVLP: imipenem/cilastatin TIENAM inj; meropenem MERONEM inj.

D á v k o v á n í: imipenem/cilastatin i.v. nebo i.m. dospělí a děti starší 12 let: 0.5 – 1 g každých 6-8 hod. U dětí mladších 12 let: i.v. inf. 40-50 mg/kg/den) ve 3-4 dávkách po 8-6 hod. Meropenem i.v. nebo i.m: dospělí a děti starší 12 let: 0.5 – 1 g (až 2g) každých 12-8 hod. U dětí mladších 12 let: i.v. inf. 60 mg/kg/den) ve 3 dávkách po 8 hod, až 120 mg/kg/den ve třech dávkách po 8 hod. U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr). .

Inhibitory beta-lakamáz – kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobactam mají podobnou strukturu jako beta-laktamová antibiotika, nemají však antibakteriální účinek. Jsou účinnými inhibitory bakteriálních beta-laktamáz a mohou ochránit hydrolyzovatelné peniciliny před inaktivací. Kombinace kyseliny klavulanové s amoxicilinem (koamoxiklav) nebo tikarcininem je užitečná v léčbě infekcí způsobených grampositivy, např. respiračních infekcí způsobených H.influenzae produkujícím beta-laktamázu. Tazobaktam s piperacilinem uplatňuje svůj účinek v oblasti gramnegativních bakterií a zároveň rozšiřuje spektrum piperacilinu o kmeny piperacilin rezistentní (stafylokoky, kmeny protea a Pseudomonas aeruginosa produkujících beta-laktamázu aj.).

HVPL: koamoxicilin (amoxicilin + kyselina klavulanová) KOAMOXIKLAV inj; AUGMENTIN inj., tbl.; koampicilin (ampicilin + sulbaktam) UNASYN inj.; kotikarcilin (tikarcilin + kyselina klavulanová ) TIMENTIN inj.

Tetracykliny

Inhibují syntézu mikrobiálních proteinů blokádou inkorporace aminokyselin do nově vznikajících peptidových řetězců. Vstupují do mikroorganismu pasivní difuzí a také aktivním mechanismem. Navzájem se liší farmakokinetickými vlastnostmi a citlivostí mikroorganismů.

Mají široké antibakteriální spektrum: působí bakteriostaticky na většinu grampositivních a gramnegativních bakterií včetně některých anaerobů, dále na riketsie, chlamydie, mykoplasmata a na některá protozoa (améby).

Do mikroorganismů pronikají pasivně i aktivně. U některých rezistentních původců penetrace chybí (Pseudomonas, Proteus). Váží se na 30S podjednotky mikrobiálních ribosomů a inhibují syntézu bílkovin.

Rezistence je pomalého typu, přenášená plasmidy, může být zkřížená u příbuzných antibiotik této skupiny.

F a r m a k o k i n e t i k a :

Absorpce je variabilní, u novějších tetracyklinů spolehlivá, tj.u doxycyklinu a minocyklinu téměř kompletní (90-100%). Potrava absorpci snižuje, zejména obsahuje-li ionty Ca ++, Fe++, Mg ++, Al+++ proto se doporučuje potrava bez mléka a mléčných výrobků, nepoužívat současně antacida (event. v 1.5 hod odstupu). Tetracykliny se široce distribuují: kromě CNS penetrují zejména do kostí a zubů, do plodu, do mléka (nelze je podávat v těhotenství a během laktace)

Exkretují se žlučí (kde dosahují až 10krát vyšší koncentrace než v plazmě) a podléhají enterohepatálnímu oběhu (doxycyklin, minocyklin)- tím se dosahuje prodloužení plazmatických koncentrací. Rovněž se vylučují se močí.

Rozdělení:

1. g e n e r a c e: tetracyklin, oxytetracyklin- se podávájí per os 250 mg po 6 hod, u těžších inf. 2-3krát více. Parenterálně se podávají v těžkých případech a u nemocného v bezvědomí

Tetracyklin s modifikovanou chem. strukturou: rolitetracyklin pro i.m. či i.v. podání

2. g e n e r a c e : se velmi dobře absorbují, více se váží na bílkoviny, podléhají enterohepatálnímu oběhu, proto jejich plazmatické koncentrace déle přetrvávají (mají delší t0.5 ). Poškození renální funkce není důvodem k úpravě dávkování. Do této skupiny patří doxycyklin a minocyklin.

3. g e n e r a c e: thiacyklin- nemá zkříženou resistenci

I n d i k a c e: tetracykliny jsou léky volby u infekcí způsobených Mycoplasma pneumonie, chlamydiemi, ricketsiemi, někt.spirochetami

- u smíšených infekcí :sinusitidy,bronchitidy, inf.močových cest či žluč.cestami

- u brucelozy, tularémie, infekce vyvolané listeriemi

- akne (doxycyklin 100 mg/den)

N e ž á d o u c í ú č i n k y:

GIT: nauzea, zvracení, průjem jsou následkem dráždění GIT, potlačení saprofytů a inhibice některých enzymů. Potlačení saprofytů v GIT může mít za následek poruchy srážlivosti krve (nedostatek vitaminu K) a superinfekce mikroorganismů nepatřících do spektra tetracyklinů (kandidy, stafylokoky, klostridie).

Játra-mohou být postižena při parenterálním podání vyšších dávek a v těhotentsví. Byla popsána tuková degenerace jater

Fotosensibilisace –zvyšuje se citlivost kůže na světlo a ultrafialové záření

Místní reakce: i.m.podání vede k lokální bolestivé iritaci tkání. I.v.podání může mít za následek trombozu.

Intrakraniální hypertenze pod obrazem sérové meningitidy neb pseudotumoru. Objeví se za 12hod až 4 dny po nasazení léčby.

Ukládání tetracyklinů do kostí a do zubů (do kalciových deposit) vede k diskoloraci a zvýšení kazivosti zubů, k poruše růstu dlouhých kostí.

K i n d:

- děti do 8 let (pro výše zmíněné ukládání do zubů, kostí)

- laktace, těhotenství

- současné podávání mléka, mléčných výrobků

HVLP: tetracyklin TETRACYCLINE K cps; doxycyklin DEOXYMYKOIN inj. ,VIBRAMYCIN inj. aj.; minocyklin MINOCYCLIN inj.

D á v k o v á n í: per os - obvykle tetracyklin 0.25-0.5 g každých 6 hod po dobu 7 dnů. Doxycyklin 100 mg každých 12 hod a minocyklin 100 mg každých 24 hod po dobu, která závisí na mikrobiálním agens. I.v.-doxycyklin 1.den 200 mg jednorázově nebo ve 2 dávkách po 12 hod, další dny 100 mg každých 24 hod. U dětí starších 8 let první den 4 mg/kg jednorázově nebo ve 2 dávkách po 12 hod, další dny 2 mg/kg každých 24 hod.

Chloramfenikol

je silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů. Váže se reverzibilně na receptorové místo 50S podjednotky bakteriálního ribosomu. Vede k rychlé bakteriostáze. Má poměrně široké spektrum, hlavně v oblasti gramnegativní. Je silně účinný na Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, salmonely, některé kmeny Bacteroides, streptokoky, stafylokoky.

F a r m a k o k i n e t i k a:

Jeho absorpce je rychlá a úplná. Je dostupný jako palmitát (pro perorální užití) a sukcinát (pro parenterální aplikaci). Velmi dobře proniká membránami, prakticky do všech tkání u tekutin včetně likvoru. Eliminován konjugací s kys. glukuronovou (zejm. v játrech)

N e ž á d o u c í ú č i n k y:

V trávicím traktu: nauzea, zvracení

poruchy kostní dřeně: po dávce vyšší než 50mg/kg a delším použití než 1-2 týdny bývají pravidelné poruchy zrání ery (vakuolizované jadernaté krvinky v kostní dřeni), anémie, retikulocytopénie- jsou reverzibilní. Aplastická anémie (1:25000 –40 000) patrně u osob s geneticky determinovanou predisposicí, v 50% irreverzibilní. Vznik nezávisí na dávce ani době podání.

Gray (šedý podle barvy kůže) syndrom: u novorozenců zejm. nedonošených, kde není vyvinut detoxikační glukuronidázový systém. Syndrom je charakterizován hypotenzí, hypoperfuzí orgánů, rozvine se v kolaps a šok. Podávání, pokud je nevyhnutelné, musí být velmi opatrné s redukovanými dávkami

I n t e r a k c e: prodloužen t0.5 warfarinu, fenytoinu, tolbutamidu aj.

I n d i k a c e

Pro potenciální toxicitu a dostupnost vhodnějších farmak je jeho indikace vymezena na:

- salmonelové infekce, tyfus (proti kmenům Salmonella se dnes hodně užívá kotrimoxazol)

- infekce způs. H.influenzae (meningitis, epiglotitis nebo pneumonie) se závažným průběhem

- meningokokové nebo pneumokokové infekce CNS u nem. S hypersenzitivitou vůči betalaktamům

- anaerobní nebo smíšené infekce CNS (absces)

- jako alternativa tetracyklinů u těžkých ricketsiálních infekcí

D á v k o v á n í: per os , i.v. dospělí i děti: 25-50 mg/kg/den ve 4 dávkách každých 6 hod, u závažných infekcí je možno zvýšit na 100mg/kg/den do maxima 6g/den.

HVLP: CHLORAMPHENICOL cps, inj.

Aminoglykosidy

(AG) mají hexozové jádro, na něž jsou připojeny aminocukry. Jsou baktericidní, inhibují syntézu bílkovin-váží se na 30S podjednotku ribosomů. Podléhají aktivnímu transportu přes vnitřní část membrány, závislém na O2 (proto nepůsobí na anaeroby). Vyvolávají fázi rychlého zabíjení (6 hod), po ní následuje fáze bakteriostázy (dokonce i v případě že koncentrace AB jsou nízké), kdy nedochází k opětnému růstu bakterií- Tato fáze je také nazývána „postantibiotický efekt“ (PAE). Jeho mohutnost je dána velikostí Cmax , a typem bakterie. Je zesílen přítomností leukocytů (PAE leukocytů a jeho význam i v nízkých koncentracích.antibiotik vysvětlují rozdíly mezi PAE in vitro a in vivo: např.PAE 1.5 hod in vitro v porovnání s více než 10 hod in vivo pro gramnegativní tyčky se zkracuje u neutropenických jedinců na polovinu.

Kombinace s betalaktámy usnadňuje penetraci pasivní difuzí (betalaktamy brání syntéze buněčné stěny, která působí vůči AG jako bariéra). Proto se betalaktamová antibiotika mohou podávat nejlépe současně (nejlepší výsledky) či v průběhu dávkového intervalu pro AG. AG dominují v časné fázi zabíjení mikrooranismů (prvních 6 hod), betalaktámy mají opožděný vliv vůči opětovnému množení bakterií. Synergismus se projevuje i v PAE.

Výhoda AG: baktericidie, postantibiotický efekt, nízká cena.

Nevýhodou je možnost vývoje mnohočetné rezistence, jejíž příčinou může být:

- změna buněčné membrány bakterie, jež znesnadní průnik antibiotika

- receptor na S podjednotce může být vypuštěn, změněn

- inaktivace AG adenylací, acetylací, fosforylací postranních skupin na molekule

Spektrum: hl. infekce způsobené gramnegativy (Klebsiely, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas, Acinetobacter, Salmonella, Shigella) a grampositivy (Staphylococcus aureus, včetně kmenů produkujících beta-laktamázy, St. epidermidis). Méně citlivé až rezistentní jsou streptokoky a entrokoky.

F a r m a k o k i n e t i k a absorpce: per os se nevstřebávají, v GIT působí místně. Dobře se vstřebávají po i .m podání. Distribuce: jsou rozpustné ve vodě, nepronikají snadno do buněk a špatně do CNS a do oka. Při zánětu mening se průnik zvyšuje (dosahuje asi 20% hladin v plazmě). Pro dosažení vysoké hladiny je nutno použít intrathekálného podání. Eliminace: nemetabolisují se, vylučují se glom. filtrací. Eliminace je výrazně snížena při poruše renálních funkcí (u nemocných s renální insuficiencí a selháním; u dětí v prvním týdnu života, zejména nedonošených pro nezralost ledvin; ve stáří, kdy se snižuje glomerulární filtrace z důvodu redukce krevního průtoku ledvinami). V těchto případech se AG mohou kumulovat a vyvolávají toxická poškození. Jejich specifickou vlastností je, že dlouho přetrvávají v endolymfě a v ledvinách (48 i více hodin). V ledvinných tubulech se dostávají aktivním transportem do buněk a pronikají až do lysozomů, kde způsobují vylití autolytických lysozomálních enzymů intracelulárně a následnou buněčnou autolyzu a nekrozu..

R o z d ě l e n í:

Základní AG staršího typu (s vymezenou indikací): streptomycin, neomycin, kanamycin,

A silně účinné novější AG, s nižší toxicitou: gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin,

N e ž á d o u c í ú č i n k y a t o x i c i t a:

AG jsou potencionálně ototoxické (s incidenci 0-47%), a to vůči 8. hlavovému nervu (n. statoacusticus). Zpravidla se nejprve projeví poruchy rovnováhy (závratě) a tinnitus (pískání v uších). Ztráta sluchu postihuje nejprve vnímání tonů o vysoké frekvenci, později i frekvencí nízkých. Ototoxicita může být akutní (po vysoké dávce) z reverzibilní blokády kalciového proudu ve vlasových buňkách, která může být napravena podání kalcia, protože jde o kompetitivní antagonismus mezi AG a kalciem (Dulon, Nakagawa). Chronická ototoxicita je přisuzována době expozice (AUC) a je až v 50% ireverzibilní, nepředvidatelná, náhle a intenzivně se projevující po 5-7 dnech léčby. Častost postižení sluchu (kochleotoxicita) je u AG následující: neomycin > amikacin = kanamycin > tobramycin = gentamicin = streptomycin >netilmicin.

AG jsou také nefrotoxické pro jejich vliv na renální tubuly. Poškození bývá reverzibilní.

AG ovlivňují také neuromuskulární ploténku (vedou k myorelaxaci), a to inhibicí deplece acetylcholinu z presynaptického zakončení (tento účinek je nevhodně zesílen podáním AG s narkotiky působícími myorelaxačně).

AG vyvolávají častěji hypersensitivní reakce (kontaktní dermatitidy).

Je důležité si uvědomit, že AG jsou jedny z mála antibiotik, jejichž účinek i toxicita úzce korelují s plazmatickými koncentracemi (lépe nežli s dávkou). Přitom rozsah mezi koncentracemi podmiňujícími účinek antibiotický a toxický je malý (AG mají úzké terapeutické okno). Tato informace spolu se skutečností, že se AG vylučují v metabolicky nezměněné formě ledvinami (glomerulární filtrací) napovídá, že všude tam, kde dochází k významné redukci glomerulární filtrace, hrozí kumulace AG, kdy plazmatické hladiny poměrně rychle dosáhnou hodnot podmiňujících toxicitu (t0,5 = 0,6-6 hod). Aby se toxickým účinkům AG předešlo, provádí se kontrola plazmatické koncentrace aminoglykosidů, a to zejména v případech, kdy ke kumulaci jsou vytvořeny předpoklady dané sníženou eliminací (provádí se jejich terapeutické monitorování- TDM therapeutic drug monitoring).

Interpretace plazmatických koncentrací AG je následující: vrcholová koncentrace (Cmax) přímo úměrně determinuje baktericidní a postantibiotický efekt. Údolní plazmatická koncentrace, tj. hodnota před následujícím podáním (Cmin) svým nárůstem zvyšuje možnost toxických účinků. Naopak, její nízká hodnota, by mohla signalizovat, že nebyly vytvořeny podmínky pro žádoucí baktericidní efekt AG. Z tohoto důvodu je rozsah Cmin je empiricky vymezen (tab č. ). Horní hranice Cmin predikuje možnost toxických účinků, dolní hranice Cmin predikuje účinek baktericidní.

Odhad rizika toxicity aminoglykosidů podle plazmatických koncentrací v ustáleném stavu při intermitentním dávkování 3krát denně i.m., nebo 30 min i.v. infúzí


Nízké riziko

Vysoké riziko

Plazmatické

koncentrace

Cmax mg/l

Cmin mg/l

Cmax mg/l

Cmin mg/l

Gentamicin

Tobramycin

Netilmicin

6-8

0.5-1

8-10

1-2

Amikacin

20-25

1-4

25-30

4-8

Vysvětlení tabulky : z tabulky vyplývá, že pro gentamicin, tobramycin a netilmicin mají hladiny Cmin mg/l dosahovat nejméně 0.5 mg/l (pro baktericidní účinek). Bude-li koncentrace >1 mg/l, pak stoupá riziko toxicity, neměla by však být vyšší nežli 2 mg/l. Uvedené rozmezí pro Cmax je dáno citlivostí mikroorganismů. Pro potlačení infekce způsobené grampozitivními původci stačí Cmax v rozmezí 4-6 mg/l, proti gramnegativům 6-8 mg/l. K prevenci toxicity by v daném dávkovacím schématu hladina Cmax neměla přesahovat 10 mg/l (aby se v 8mihodinové intervalu mezi podáními stačila snížit na hodnotu nejméně 2mg/l). Analogicky lze vysvětlit dané hodnoty pro amikacin.

Jestliže se naměřené hodnoty u daného nemocného liší (zejména Cmin ), je nutno predikovat nové dávkovací schéma (upravit velikost dávky a časové intervaly mezi podáními). Proč? AG se velmi rychle distribuují do extracelulární tekutiny, nevstupují intracelulárně .O tom nás informuje Vd, který představuje obvykle 0.25 l /kg . Bývá zvýšen u traumat, v postoperačním šoku, popálenin, imunodeficitu, nádorech, cystické fibrózy. V těchto případech je obvykle třeba zvýšit dávky, aby se zajistila dostatečně vysoká koncentrace AG v cílových tkáních. Naopak nebezpečí kumulace a toxických hladin představuje snížená exkreční funkce ledvin (tj.-glomerulární filtrace z příčin patologických nebo v důsledku věku), kdy je třeba dávky snížit, event. intervaly mezi nimi prodloužit.

Jak postupujeme při úpravě dávkovacího schématu?

1. můžeme se řídit doporučením, které zjistíme pomocí nomogramů, založených na těsné korelaci mezi hodnotou clearancekr (event.kreatininémie) a clearanceAG (s využitím Clkr nebo kreatininémie vyšetřených u nemocného odečteme z nomogramu dávku AG). Na stejném principu jsou založeny různé přepočty pomocí vzorců.

2. Přesnější, ale i náročnější na čas a finanční náklady jsou metody založené na farmakokinetickém principu, vycházející ze znalosti plazmatických koncentrací AG nemocného. S jejich pomocí je možno vypočítat ClAG a predikovat vhodné individuální dávkovací schéma.

Je třeba zdůraznit, že TDM představuje důležitou prevenci toxicity AG, ale zcela ji neodstraní. Důležitým faktorem zvyšujícím riziko toxicity je také doba expozice. Je jím farmakoterapie AG > 7 dnů. Rizikem je také předchozí nebo současná léčba jinými nefrotoxickými farmaky (furosemidem), onemocnění ledvin aj.

D á v k o v á n í: obvykle: 3 – 5 mg/kg/den rozděleně ve 3 stejných dávkách po 8 hod i.m. neb i.v. v krátkodobé inf. (30-60 min) po 7-10 dnů. Monitorovat by se měly sluchové a vestibulární funkce.

Nový přístup pro amikacin a tobramycin : podávání 1krát denně, tj. celá denní dávka (10-15 mg/kg) se podá jednorázově. Od tohoto způsobu podání se očekávalo podstatné snížení toxicity. Předpokládalo se, že podstatným zvýšením Cmax se podpoří postantibiotický efekt, který překlene pokles Cmin na neměřitelné hodnoty. Dosavadní metaanalyzy prokázaly, že toto dávkovací schéma mírně snížilo nefrotoxicitu (v důsledku sníženého ukládání AG v ledvinách, protože penetrace do buněk je saturabilní), neovlivnilo však ototoxicitu. V názoru, zda monitorovat plazmatické hladiny AG či nikoliv se odborníci liší. Někteří se domnívají, že u nemocných se zachovalou funkcí ledvin se monitorování nevyžaduje. Jiní jsou pro monitorování (dávkování OD neprokázalo významnou protekci proti toxickým účinkům). V tomto případě se nehodí kriteria hodnocení používaná pro intermitentní dávkování a doporučuje se farmakokinetická kontrola AUC do poloviny intervalu mezi jednotlivými dávkami.

Dávkování OD by nemělo být použito (Williams 1998):

- u nemocných, jejichž Clkr < 40 ml/min

- při febrilní neutropenii (pro redukci postantibiotického efektu) a při infekční endokarditidě (nelze spolehnout na postantibiotický efekt)

- při masivním ascitu a v těhotenství (je nesnadná predikce Vd)

- při vyšší hodnotě renální clearance (u nemocných s popáleninami, při cystické fibróze, u sepse s dobrou renální funkcí, u dětí), při nižší hodnotě renální clearance (u nedonošených dětí v prvním týdnu postnatálního života)

- při těžké pseudomonádové infekci (chybí příslušné studie, které by indikaci potvrdily)

I n d.:

závažnější infekce: septické stavy, infekce CNS, infekce cest dýchacích (pneumonie), nitrobřišní a hepatobiliární infekce, endokarditida, komplikované infekce močových cest citlivými původci zahrnutými do antibiotického spektra.

V monoterapii pouze u inf. močových cest, jinak v kombinaci většinou s betalaktamy U enterokokových endokarditid kombinace s ampicilinem.

Lokálně: krémy. Masti, roztoky neomycin + bacitracin-(FRAMYKOIN), + polymyxin-(OTOSPORIN). Lokálně podání skrývá nebezpečí sensibilisace a vzniku rezistence. Nekombinovat s dalšími ototoxickými léky (furosemid)

HLVP: gentamicin- GENTAMICIN inj., MEGENTAL inj., Garamycin inj. SEPTOPAL Minikette imp . v rámci chirurgického ošetření se používají řetízky s 10, 20 až 30 (Kette) oválnými tělísky navlečenými na chirurgickém drátě. Tobramycin BRULAMYCIN inj. , NEBCIN inj. Amikacin amikin inj. Netilmicin NETROMYCINE inj.

POLYPEPTIDOVA ANTIBIOTIKA

Bacitracin působí proti grampositivům, inhibuje syntézu buněčné stěny. Protože je silně toxický (nefrotoxický- vede k proteinurii, hematurii a retenci A). Podává se místně. Málo se absorbuje. HVLP: bacitracin¨+ neomycin FRAMYKOIN ung. Baneocin ung.

Gramicidiny- pro místní podání pro časté alergie

Polymyxiny jsou baktericidní vůči gramnegativním mikroorganismům. Působí jako detergenty, tj. porušují osmotické vlastnosti bakteriální membrány a její transportní mechanismy. Nevstřebávají se z GIT, po parenterálním podání se nedistribuují intracelulárně, ale váží se na buněčnou drť, v purulentních exsudátech a pod. Eliminují se hlavně ledvinami, při poruše renálních funkcí se mohou v těle kumulovat. Jsou nefrotoxické a neurotoxické. Podávají se místně (do GIT jako profylaxe infekcí vyvolanými aerobnímí gramnegativy u imunosuprese a na kůži).

Polymyxin B- sulfát

HVLP: AEROSPORIN , OTOSPORIN gtts oto,

Polymyxin E (kolistin)

Kolistin methansulfonát- je méně nefrotoxický. Kolistin se z lékové formy pomalu uvolňuje ve tkáních hydrolyzou. Hladiny v plazmě jsou nízké pro velký Vd. Dobře proniká do žluče, moče a likvoru. Dominantní je u pseudomonádových infekcí, kde je vysoce účinný.

HVLP: Kolistin methansulfonát COLIMYCINE inj a tabl.

Glykopeptidová antibiotika

Vankomycin a teikoplanin inhibují tvorbu buněčné stěny, působí baktericidně. Jejich antimikrobní spektrum zahrnuje grampozitivní mikroorganismy a anaeroby. Působí i na multirezistentní stafylokoky a enterokoky. K léčbě systémových infekcí se podávají parenterálně. Primární rezistence je vzácná, získaná rezistence pomalého typu.

Vankomycin.

F a r m a k o k i n e t i k a : neabsorbuje se z GIT (působí pouze místně a využívá se k léčbě enterokolitidy). Pro systémový účinek se podává i.v., pak se rozsáhle distribuuj. Eliminuje se exkrecí ledvinami v metabolicky nezměněné formě. Porucha exkreční funkce ledvin vyžaduje redukci dávky, protože při insuficienci ledvin se prodlužuje t 0.5 až na 6-10 dny. Může se kumulovat i při insuficienci jater.

I n d: infekce vyvolané citlivými grampozitivními mikroorganismy, sepse, endokarditida a další závažná onemocnění. Perorálně se podává při pseudomembranozní kolitidě.

N e ž á d o u c í ú č i n k y a t o x i c i t a: Místním drážděním flebitidy, zejména po paravenozní aplikaci. Ototoxicita a nefrotoxicita jsou v přímé závislosti na plazmatické koncentraci. Proto se doporučuje kontrola plazmatických hladin, a to zejména v případech, kdy je možná kumulace. Cmax měřená 1 hod po skončení infúze by neměla překročit 30 mg/l, Cmin a by měla být nižší než 10 mg/l. Při rychlé aplikaci red man syndrom tj.flush „syndrom rudého muže“ (patrně nesenzibilizovaným uvolněním histaminu z mastocytů). Proto se vankomycin podává i.v.infúzí alespoň po dobu 1 hod.

K i n d: alergie na glykopeptidová antibiotika, i.m. podání. Se zvýšenou opatrností je třeba podávat u poruch sluchu, renálních funkcí a v graviditě.

D á v k o v á n í :dospělí i.v. infúzí 0.5 g každých 6 hod nebo 1 g každých 12 hod po 7-10 dní.Děti mladší 1týdne: úvodní dávka 15 mg/kg, dále 10 mg/kg každých 12 hod, děti ve věku 1-4 týdny: úvodní dávka 15 mg/kg, dále 10 mg/kg každých 8 hod, děti starší 1 měsíce: 10 mg/kg každých 6 hod. Perorálně: dospělí a děti starší 6 let: 125-250 mg každých 6 hod, děti mladší 6 let: 62,5 mg každých 6 hod.

HVLP: EDICIN inj.sic, VANCOCIN inj.sic LYPHOCIN inj.sic VANCOLED inj.sic.

Teikoplanin

je glykopeptid se spektrem podobným vankomycinu. Nemá s ním zkříženou rezistenci, je velmi dobře snášen, není toxický.

Spektrum: podobné vankomycinu.

používá se při nemožnosti použít vankomycin i.m. i.v.

je úspěšný v léčbě stafylokokové endokarditidy, katetrové sepse způsobené stafylokoky, u imunosuprese.

slibných výsledků bylo dosaženo při použití katetrů speciálně připravených a obsahujících teikoplanin. Touto cestou je dosaženo zábrany kolonisace nejméně po dobu 48 hod a tedy i prevence časných katetrových sepsí.

u febrilních neutropenií u empirické antibiotické léčby léčby místo vankomycinu per os jak vankomycin Cl. difficile.

HVLP: vankomycin VANCOCIN inj., LYPHOCIN inj. aj. ; teikoplanin TARGOCID inj

D á v k o v á n í: i.v. infuzí 0.5 g po 60 min každých 6 hodin, nebo 1 g po 100 min každých 12 hod. Dávka se určuje zvlášť u dětí, redukuje se při poruše funkce ledvin.

Makrolidy-erytromyciny

se váží na 50S podjednotku ribozomů a inhibují tvorbu peptidů. Působí bakteriostaticky, na některé kmeny i baktericidně.

1.generace: erytromycin, spiramycin, oleandomycin, josamycin

2. generace: klaritromycin, roxitromycin, azitromycin,

Erytromycin

S p e k t r u m: grampozitivní mikroorganismy .stafylo (pneumo, strepto tam, kde nelze použít peniciliny (pertuze, difterie, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis),

R e z i s t e n c e: je důsledkem metylace receptoru na 50S podjednotce. Mezi členy skupiny vzniká úplná zkřížená rezistence.

F a r m a k o k i n e t i k a : baze erytromycinu je rozkládána v kyselém pH prostředí, proto je adjustován v acidorezistentní lékové formě (s enterosolventní vrstvou), jako stearát, sukcinát a estolát (poslední je vstřebáván nejlépe). Má význačnou distribuci s výjimkou CNS. Proniká placentou a do plodu. Exkretuje se do žluči, kde může dosáhnout 50ti násobku hodnot nalezených v plazmě.

N e ž á d o u c í ú č i n k y: GIT anorexie, nauzea a zvracení, cholestatická žloutenka- závisí na celkově podané dávce. Alergie (horečka, vyrážky) je stále častější. Inhibice CYP450- se projeví se při současném podání teofylinu, Pelentanu (jejich účinek je zvýšen pro sníženou biodegradaci). Erytromycin má vliv na prodlužování QT intervalu, zejména v kombinaci s astemizolem, terfenadinem. Následkem může být elektrická nestabilita myokardu projevující se jako komorová tachyarytmietorsade de pointes“.

I n d i k a c e: chlamydiové infekce, pneumonie, jejichž původcem je Mycoplasma nebo Legionella, streptokoky nebo stafylokoky. Legionářská nemoc, kampylobakterové infekce, listerioza, záškrt, ORL infekce aj. Náhrada za penicilin u nemocných alergických na penicilin.

D á v k o v á n í: per os erytromycin 0.25-0.5 g každých 6 hod nebo 0.5-1 g každých 12 hod. U těžkých infekcí až 4g/den. Děti: mladší 8 let: 15-40 mg/kg/den ve 4 dílčích dávkách po 6 hod. I.v. erytromycin pomalou injekcí (6-8 min) nebo krátkodobou infuzí: 0.3-0.6g každých 6 hod, děti 15-20 mg/kg/den ve 4 dílčích dávkách po 6 hod.

Spiramycin se vyznačuje větší distribucí, pomalejším vylučováním

Oleandomycin- dnes již obsolentní vzhledem k častým nežádoucím účinkům

Josamycin ve srovnání s erytromycinem: dosahuje vyšších plazmatických koncentrací, více působí na anaeroby, lépe snášen, neinteraguje s jinými léky (např. s teofylinem).

Klaritromycin- ve srovnání s erytromyciem je silněji účinný na grampositivní bakterie-jinak nepřináší žádné výhody.

Roxitromycin je dobře vstřebáván, velmi dobře se distribuuje (do tonzil, plíc).Má podobné nežádoucí účinky jako erytromycin. Pro prodloužený t0.5 je podáván po12 hod.

Azitromycin má mírně rozšířené spektrum. Zahrnuje: Chlamydie, E.coli, Salmonelly, Shigelly, Klebsielly, Enterobacter, H.influenzae (Seracie a Pseudomas jsou rezistentní).

F a r m a k o k i n e t i k a : po per os podání dosahuje nízkých hladin, protože je podstatně více distribuován (asi 30krát více ve srovnání s erytromycinem). Proniká také do makrofágů a leukocytů-jimi je transportován do zánětlivého ložiska. T 0.5 je výrazně prodloužen (až na 60 hod ). Díky distribuci a dlouhému poločasu je ve značně vysokých koncentracích obsažen ve sputu, tonsilách, plicích, žaludku, ovariích, uteru, prostatě. Proto stačí podávat po kratší dobu (5 dní i méně).

Doporučuje se podávat nalačno (potrava snižuje vstřebání).tj. l hod před jídlem či 2 hod po jídle, neovlivňuje CYP P450.

I n d i k a c e : infekce kůže způsobená S.pyogenes, pneumonie. Exacerbace chronické obstrukční pulm. Infekce vyvolané H. influenzae a pneumokokem. Chlamydiální respirační infekce a urethritis. Gastrointestinální onemocnění způsobené Shigella, Salmonella, Campylobacter.

D á v k o v á n í : dospělí- první den 0.5 g, další dny 0.25 g v jedné denní dávce, obvykle 4- 5 dnů. Děti- první den 10 mg/kg v jedné denní dávce, od 2 .do 5.dne 5 mg/kg/den. Třídenní dávkovací schéma: 0.5 g za 24 hod, děti 10mg/kg každých 24hod. Urethritis (negonokoková) se léčí i jednorázovým podáním 1g, kapavka 2g.

HVLP: erytromycin ERYTROMYCIN forte ratiopharm pulv susp, ERYTROCIN inj aj.; spiramycin ROVAMYCINE tbl, inj; josamycin WILPRAFEN tbl, sus por; klaritromycin KLACID tbl, gra sus; , roxitromycin RULID tbl., azitromycin SUMAMED tbl, gra sus.

Linkosamidy

Inhibují syntézu proteinů, působí bakteriostaticky.

Linkomycin a jeho derivát klindamycin jsou především antistafylokoková antibiotika. Působí i na Bacteroides a jiné anaeroby. Rezistence vzniká zvolna asi mutací u streptokoků, stafylokoků a pneumokoků. Linkosamidy jsou málo toxické.

Klindamycin se distribuuje v těle snadno, neproniká do CNS. Silně se váže na bílkoviny (90%), vylučuje se žlučí a močí. Penetruje dobře do kostní tkáně, šlach a kloubů. Je proto vhodný u stafylokokových osteomyelitid a u infekcí necitlivých na jiná protistafylokoková antibiotika. Linkosamidová antibiotika jsou vyhrazena pro nemocniční použití u nemocných s infekcemi kostí a měkkých tkání (nitrobřišní smíšení aerobně anaerobní infekce v kombinací s aminoglykosidy) hlavně u infekcí, které vznikly v souvislosti s chirurgickým zákrokem v dutině břišní.

Podává se per os (po 6 hod) i i.v (o 8 hod).

HVLP: klindamycin : DALACIN C cps, inj, KLIMICIN cps, inj

SULFONAMIDY

Jedná se o strukturální analogy kyseliny paraaminobenzoové (PABA), se kterou soutěží o vazbu na enzym, který ji inkorporuje do kyseliny listové. Syntéza kyseliny listové je pro mikroorganizmy esenciální (naproti tomu eukaryotické buňky ji nesyntetizují, mají schopnost ji přijmout v hotové formě). Výsledkem je bakteriostatický účinek sulfonamidů. Růst mikroorganizmů může být obnoven jakmile je sulfonamid z vazby vytěsněn.

Spektrum sulfonamidů původně zahrnovalo dnes již rezistentní gonokoky, streptokoky, meningokoky, pneumokoky a stafylokoky. Spektrum však tvoří nadále nokardie, chlamydie, a protozoa, některé střevní bakterie, nikoliv však patogeny jako pseudomonas, proteus, serratia. Samotné sulfonamidy jsou lékem volby u dosud neléčených infekcí močového ústrojí a příležitostně u dalších bakteriálních infekcí.

V současné době se sulfonamidová chemoterapeutika používají v kombinaci s trimethoprimem. Kombinované lékové formy mají rozšířené spektrum účinku. Trimethoprim blokuje metabolizmus již vytvořené kyseliny listové (její přeměnu na tetrahydrofolát). Tato léčiva velmi dobře pronikají do tkání a sekretů a udržují zde účinné koncentrace déle než 12 hodin.

Nežádoucí účinky po podání sulfonamidů samotných i po podávání s trimetoprimem jsou relativně časté, ale většinou nezávažné. Jedná se zejména o nauzeu, zvracení, alergické kožní reakce, fototoxicitu, hemolytickou anemii, trombocytopenii, eozinofilii. K závažným, ale ojedinělým nežádoucím účinkům patří Lyellův nebo Stevensův-Johnsonův syndrom a selhání ledvin. Vykazují také zkřížené alergické reakce s chemicky podobnými diuretiky - furosemidem a thiazidy.

Sulfonamidy mohou precipitovat v moči, a to zvláště při neutrálním a kyselém pH. Výsledkem může být krystalurie, hematurie, dokonce i močová obstrukce. Jako prevence se doporučuje dávat přednost ve vodě dobře rozpustným sulfonamidům (sulfisoxazolu) a zajistit dostatečný přívod tekutin. Vhodná se vyloučení kyselých potravin a nápojů, eventuelně alkalizace moče přívodem 5-15 g hydrogenuhličitanu sodného per os.

Vstřebávající se sulfonamidy

Jsou vysoce rozpustné, rychle se absorbují ze žaludku a tenkého střeva, jsou rozsáhle distribuovány do tkání a tělesných tekutin (včetně centrálního nervového systému a mozkomíšního moku). V různém stupni se metabolicky přeměňují acetylací nebo inaktivací jinými metabolickými pochody. Vylučují se hlavně glomerulární filtrací do moči, v odlišné míře jsou zpět reabsorbovány v renálních tubulech.

Podávají se v 4-6 hod intervalech. Hlavní indikaci tvoří první, dosud neléčené infekce močového ústrojí. Dále je používáme u infekcí pohlavního ústrojí, oka nebo dýchacích cest, vyvolané Chlamydia trachomatis, léky volby jsou zde tetracykliny a erytromycin. Sulfonamidy jsou neúčinné u psitakózy. Z dalších bakteriálních infekcí je používáme u nokardióz (léčbou volby jsou zde sulfisoxazol a sulfadiazin).

Podle doby účinku rozeznáváme krátkodobé, které se aplikují po 4-6 hodinách (představitelem je sulfisoxazol) , střednědobé, které se podávají po 12 hodinách (sulfamethoxazol), dlouhodobé (tj. 24 hodin, např. sulfamethoxidin) a s velmi dlouhou dobou účinku (sulfadoxin – preventivně používán pro profylaxi a léčbu malárie, aplikovaný 1x týdně, event. 1x za 14 dní).

Nejužívanější kombinovaný lék je kotrimoxazol (tj. sulfametoxazol + trimetoprim) v BISEPTOLU, SEPTRINU, užívaný k léčbě infekcí močových cest, sinusitid, kapavky u pacientů přecitlivělých na beta-laktamová antibiotika, nokardiózy, schigelózy a k léčbě tyfu.

Podává se perorálně nebo nitrožilní infuzí, dospělým 960 mg každých 12 hodin, dětem 15 – 25 mg/kg/denně ve 2 dílčích dávkách po 12 hodinách. Při poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50 – 30 ml/min 480 mg každých 12 hodin, při CLcr pod 30 ml/min se nepodávají. Doba terapie by neměla překročit 7 -14 dnů. Terapie pneumocystové pneumonie může trvat až několik týdnů.

Nevstřebávající se sulfonamidy, podávané per os

Nerozpustné sulfonamidy se po perorálním podání vstřebávají málo, jsou vylučovány stolicí.

ftalylsulfatiazol

Působí hlavně na anaerobní střevní flóru a používáme ho v terapii infekčních průjmů a před chirurgickým výkonem na střevě.

Dalším představitelem této skupiny je sulfasalazin, používaný k terapii ulcerozní kolitidy (je štěpen bakteriemi na sulfapyridin a 5-aminosalicylát, který je odpovědný za protizánětlivý účinek). Z novějších léků jsou to mesalazin (5-aminosalicylová kyselina ve vhodné lékové formě s postupným uvolňováním účinné látky v horním jejunu) a olsalazin (dvě molekuly kyseliny 5-aminosalicylové, spojené diazovazbou).

Nevstřebávající se sulfonamidy, podávané lokálně

Používají se zejména k léčbě popálenin. Nejpoužívanější je sulfatiazol, jeho častější a déletrvající aplikace může vést k alergickým projevům a klinickému selhání pro vznik rezistentních kmenů.

CHINOLONOVÁ CHEMOTERAPEUTIKA

Chinolonová chemoterapeutika jsou primárně baktericidní látky, které lze podle antibakteriální aktivity, průniku do tkání a šířky antibakteriálního spektra rozdělit do 4 generací. Všem je společný mechanizmus účinku, tj. inhibice bakteriální gyrázy, enzymu zodpovědného za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální nukleové kyseliny v průběhu G fáze buněčného cyklu.

Chinolony 1. a 2. generace

Chinolony 1. generace (kyselina nalidixová, oxolinová) a 2. generace (kyselina pipemidová, norfloxacin, rosoxacin) působí především na gramnegativní mikroorganizmy. Používají se především k terapii infekcí močových cest, včetně kapavky. Využívá se jejich schopnosti rychlého vyloučení do urogenitálního traktu, a to asi 20% v nezměněné podobě s původní schopností baktericidního působení v moči. Jejich sérová koncentrace je nízká a nedosahuje dostatečných hladin pro léčbu systémových infekcí. Pouze norfloxacin vykazuje vyšší terapeutické hladiny v některých tkáních, léčebně se však nevyužívá.

Vyznačují se relativně vysokou incidencí nežádoucích účinků, které však nejsou klinicky závažné. Jedná se o nauzeu, zvracení, neurotoxicitu, až s možností vyvolání křečí, bolest hlavy, závratě, bolesti v kloubech. Nesmí se podávat novorozenců, při epilepsii, v prvním trimestru gravidity. Kyselina pipemidová (a norfloxacin) obsahuje ve své molekule piperazinový kruh. Je metabolizována cytochromem P450 v játrech a vykazuje proto významné lékové interakce, zejména při současném podání s teofylinem, cyklosporinem a některými nesteroidními antiflogistiky. Jednotlivé léky se nesmějí podat dětem do 15 – 18 roku věku. Důvodem je obava z možné inhibice růstu kloubní chrupavky, která byla pozorována v preklinických studiích u mláďat.

Chinolony 3. generace

Chinolony 3. generace zahrnují léčiva se širokým antibakteriálním spektrem. Patří mezi ně:

ciprofloxacin, pefloxacin, enoxacin, ofloxacin, fleroxacin, lomefloxacin

Jsou účinné proti grampozitivním (s výjimkou pneumokoků) i gramnegativním mikroorganizmům (včetně Klebsiella spp., Proteus spp. a Pseudomonas aeruginosa). Dále působí na chlamydie, mykoplasmata a Mycobacterium tuberculosis. Na rozdíl od zástupců 1. generace po perorálním podání vytvářejí v krvi a tkáních dostatečné hladiny pro baktericidní působení.

Ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin obsahují ve své molekule piperazinový kruh a vykazují proto významné lékové interakce, zejména s teofylinem, cyklosporinem a některými nesteroidními antiflogistiky. Chinolony mají také schopnost tvořit chelátové vazby s vícemocnými ionty, proto současné perorální podání s antacidy, solemi železa nebo zinku snižuje vstřebanou frakci léčiva. Současné podání některých nesteroidních antirevmatik může vést ke vzniku křečí.

Injekční formy jsou chemicky inkompatibilní se všemi beta-laktamovými antibiotiky a měly by se proto podávat odděleně. Používají se zejména v terapii infekcí horních a dolních dýchacích cest (s výjimkou pneumokokové pneumonie), infekce urogenitálního ústrojí, infekcí měkkých tkání a kůže. Jsou mimořádně účinné v jednorázové terapii kapavky. Působí i na nitrobuněčné chlamydie a mykoplazmata. Ciprofloxacin a ofloxacin též vykazují určitou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis. Léčiva se nesmějí podat dětem do 15 – 18 roku věku. Důvodem je inhibice růstu kloubní chrupavky. Výjimkou je pouze cystická fibróza. Jejich účinek snižují až antagonizují nitrofuranová antibiotika.

Chinolony 4. generace

Sparfloxacin

Působící na řadu multirezistentních mikroorganizmů, např. na pneumokoky penicilin rezistentní, meticilin rezistentní stafylokoky, vankomycin rezistentní stafylokoky a enterokoky. Účinkuje také na některé resistentní anaerobní mikroorganizmy. Je proto používán výhradně jako rezervní antibiotikum. Po perorálním podání se vstřebává relativně dobře, jeho biologickou dostupnost snižují adsorpční antacida. Má velmi dobrou penetraci do tkání a tělesných tekutin. Zvyšuje účinek léčiv prodlužujících interval QT (např. terfenadin, astemizol, tricyklická antidepresiva).

Jiné nežádoucí účinky jsou alergické kožní reakce, fototoxicita, nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, bolesti hlavy, vzácně křeče. Nesmí být podán pacientům mladším 18 let, gravidním, kojícím ženám, opatrnosti je třeba při poruchách srdečního rytmu a u těžších poruch funkce ledvin nebo jater.

1.den se podává 400 mg, dále 200 mg každých 24 hodin. Při poruše funkce ledvin je nutné redukovat dávku. Klesne-li CLcr pod 30 ml/min, se podává 100 mg každých 24 hodin. Terapie trvá zpravidla 5 – 10 dnů.

Nitroimidazolová chemoterapeutika

Patří mezi ně metronidazol, ornidazol a tinidazol. Působí primárně baktericidně na anaerobní infekce a protozoa. Do jejich indikačního spektra patří Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica a Giardia lamblia. Dále se používá pro terapii sepse v chirurgii a v dalších chirurgických oborech, zejména jsou-li původci anaerobní mikroorganizmy (Bacteroides spp.). Ornidazol a tinidazol mají podobné vlastnosti, na rozdíl od metronidazolu delší biologický poločas.

Metronidazol

Jedná se o nitroimidazololovou sloučeninu, která je k dispozici ve formě perorálních tablet a intravenózních injekcí. Je lékem volby při léčbě urogenitální trichomonózy a alternativně jej lze použít pro terapii infekcí vyvolaných Giardia lamblia, Balantidium coli, Blastocystis hominis a střevní a mimostřevní amébové infekce.

Perorálně podávaný metronidazol se snadno vstřebává (80% během 1. hodiny). Vazba na bílkoviny je minimální. Vzhledem k malým rozměrům molekuly prostupuje metronidazol všemi tkáněmi prostou difúzí a dobře proniká do mozkomíšního moku. Koncentrace v buňkách se rychle přibližuje extracelulárním hladinám. Poločas nezměněného metronidazolu je 7,5 hodiny. Vylučování léčiva i jeho metabolitů se uskutečňuje hlavně močí.

V anaerobních bakteriích a buňkách vnímavých prvoků se nitro skupina metronidazolu chemicky redukuje feredoxinem. Redukovaný produkt reaguje intracelulárně s různými makromolekulami a usmrcuje tak mikroorganizmy a protozoa.

Metronidazol zvyšuje citlivost nádorových buněk k záření.

Nežádoucí účinky metronidazolu zahrnují nevolnost, bolest hlavy, sucho v ústech nebo kovovou pachuť. Moč může být tmavá nebo červenohnědě zbarvena. Méně časté vedlejší účinky jsou průjmy, zvracení a leukopenie. V případě, že lék je aplikován intravenózně, může se v místě vpichu objevit flebitida. Po metronidazolu se také objevují účinky podobné disulfiramu (antabusový efekt).

Podává se perorálně, rektálně nebo nitrožilní infuzí, dospělým 500 mg každých 8 hodin, děti 7,5 mg/kg/den ve 3 dílčích dávkách po 8 hodinách. Při poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky. Při CLcr 30 – 10 ml/min se podává 250 mg každých 8 hodin, při CLcr pod 10 ml/min 250 mg každých 12 hodin, při těžší poruše funkce jater 250 mg každých 12 hodin. Doba terapie by neměla překročit 7 – 10 dnů. Během dlouhodobé terapie je nutná kontrola krevního obrazu.

Močová chemoterapeutika

Kromě chinolonů 1.a 2. generace se v terapii močových infekcí používají i další antiseptika:

Nitrofurantoin

Nitrofurany působí bakteriostaticky až baktericidně na patogeny grampozitivní i gramnegativní řady. Rezistence vzniká pomalu, není zkřížená. Pseudomonas aeruginosa a Proteus mirabilis jsou primárně rezistentní.

Nitrofurtantoin se dobře absorbuje, je rychle metabolizován a vyloučen. Účinné koncentrace v plazmě rychle klesají, systémové působení chybí. Vylučován je ledvinami, a to glomerulární filtrací i tubulární sekrecí. Při snížené renální exkreci mohou hodnoty v plazmě dosáhnout toxických koncentrací a současně hodnoty v moči nedosahují účinných hladin. Při ledvinném selhání je tedy jeho podání neefektivní.

Používá se 4x denně s jídlem nebo mlékem. pH moče je třeba udržovat pod 5.5. Mezi jeho nejčastější nežádoucí účinky patří nesnášenlivost v gastrointestinálním traktu (anorexie, nauzea, zvracení). Neuropatie a hemolytická anémie se vyskytují u osob s deficitem glukóza 6-fosfát dehydrogenázy. Byly popsány různé formy alergických reakcí, tj. vyrážky, plicní infiltráty, aj.Účinek nitrofurantoinu snižují až antagonizují chinolonová chemoterapeutika. Dospělým se podává 100 mg každých 6 hodin, dětem obvykle 5 – 7 mg/kg/den ve 4 dílčích dávkách po 6 hodinách. Terapie trvá obvykle 10 dnů, profylakticky se aplikuje 100 mg každých 24 hodin na noc i několik týdnů.

Methenamin mandelát

Je to sůl kyseliny mandlové a methenaminu a má do určité míry vlastnosti obou těchto močových antiseptik. Mandlová kyselina vykazuje antiseptické působení v močových cestách, a to zejména při poklesu pH pod 5,5. Methenamin se po perorálním podání snadno absorbuje a vylučuje do moči, při kyselém pH moči (pod 5.5) se z něj uvolňuje formaldehyd. Je-li třeba, přidávají se acidifikující látky. Proteus je obvykle rezistentní, protože uvolňuje amoniak z močoviny a tak zvyšuje pH moče.

Acidifikující látky

Tato léčiva se podávají zejména osobám trpícím chronickými infekcemi močových cest. Jakákoliv látka, snižující pH moči pod 5,5, účinně přispívá k inhibici bakteriálního růstu v moči. Může být použita kyselina askorbová, kyselina mandlová, kyselina hippurová, arbutin (alkaloid v medvědici lékařské). Dlouhodobá suprese bakteriálního růstu (tj. 6 - 12 měsíců) může vést k vyléčení chronického zánětu, často se ale v léčbě ale kombinují s jinými močovými antiseptiky (viz. výše).

Látky s vysokou koncentrací v plazmě

tetracykliny, sulfonamidy, PE širokospektré

Látky působící místně - k výplachům

neomycin, methylenová modř

ANTITUBERKULOTIKA

Hlavní zásadou antituberkulotické terapie je, že musí být kombinovaná a dostatečně dlouhá. Kombinace léků snižuje riziko vzniku sekundární rezistence. Ta při monoterapii vzniká velmi brzo. Používáme zpravidla 2 - 4 léky současně, v závislosti na zvoleném klinickém režimu, na klinickém stavu a fázi léčby.

Délka antibiotické terapie je určena znalostmi o heterogenitě populace mykobakterií:

a) mykobakteria kontinuálně se dělící a proliferující extracelulárně

b) mykobakteria uložená extracelulárně v kaseózní tkáni se střídáním období růstu a klidu

c) mykobakteria uložená intracelulárně (v makrofázích) nebo na okrajích nekrotické tkáně v kyselém pH

d) „dormanti“ (spící bacily, bez metabolické aktivity). Nepůsobí na ně žádná antibiotika, mohou být původci reaktivace přeléčeného chorobného procesu

Léčba se zahajuje útočnou fází (iniciální), zpravidla trvající 8 týdnů a spočívá v kombinaci 3-4 léků. Dochází k podstatné eliminaci mykobakterií a k zahájení reparačních procesů. Základními léky jsou zde isoniazid, rifampicin a pyrazinamid.

Pokračující léčba (zajišťovací) zahrnuje podávání 2 přípravků po dobu několika měsíců s cílem postihnout maximální množství patogenů méně metabolicky aktivních a inaktivních po jejich návratu do růstové fáze. Obvykle se podává kombinace isoniazid a rifampicin, další při rezistenci na výše uvedená léčiva..

Odpověď na léčbu se kromě ústupu symptomů manifestuje i debacilací nemocného. Sledujeme ji v průběhu léčby a zhruba 2 roky po jejím zakončení, kdy dochází nejčastěji k recidivám. Slouží k tomu kultivace a testy současně testy citlivosti na antituberkulotika.

I. Antibiotika

Streptomycin

Působí baktericidně na extracelulárně uložená mykobakteria. Podává se 1g denně v intramuskulární injekci. Je nefrotoxický a ototoxický.

Rifampicin

Baktericidní antibiotikum, podávané perorálně. Má dobrou absorpci a biologickou dostupnost ve tkáních a tělesných tekutinách. Vykazuje enterohepatální oběh. Působí na mykobakteria v různých růstových fázích, považujeme ho proto za nejúčinnější antituberkulotikum. Nevýhodou je hepatotoxicita, která se projevuje nejprve vzestupem transamináz, později až cholestatickým ikterem. Dále může vyvolat dyspeptické obtíže, trombocytopénii, flu-like syndrom, tj. symptomatologie podobná klasické chřipce. Stimuluje aktivitu jaterních enzymů. Při současném podání s perorálními antidiabetiky, hormonálními kontraceptivy (selhání hormonální antikoncepce při léčbě rifampicinem) a kortikoidy proto vede k farmakokinetickým interakcím.

Rifamycin

Bakteriostatické antibiotikum, určené pouze k parenterální terapii. Spektrum má prakticky totožné s rifampicinem. Lze ho použít i u jiných než mykobakteriálních infekcí, zejména v případě multirezistentních stafylokoků.

Rifabutin

Bakteriostatické rifamycinové antibiotikum. Používá se k terapii infekcí multirezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis, dále u HIV pozitivních nemocných s infekcí Mykobacterium avium.

Capreomycin

Polypeptidové bakteriostatické antibiotikum, relativně toxické, s možností pouze nitrosvalové aplikace. Nelze jej podat gravidním, kojícím ženám a pacientům s těžší poruchou funkce jater a ledvin. Vyvolává alergické kožní reakce, je hepatotoxický, nefrotoxický a neurotoxický (tinitus, závratě, ototoxicita). Zvyšuje toxicitu aminoglykozidových antibiotik.

Amikacin

Aminoglykozidové baktericidní antibiotikum širokého spektra s možností pouze nitrožilního podání. Nevýhodou je neurotoxicita a nefrotoxicita (viz aminoglykozidy).

II. Chemoterapeutika

Ofloxacin, ciprofloxacin

Fluorované baktericidní chinolony III. generace.

Kyselina para-aminosalicylová

Bakteriostaticky působící antituberkulotikum. Mechanizmem účinku je kompetice s PABA při syntéze kyseliny listové.

Isoniazid

Hydrazid kyseliny isonikotinové. Je baktericidní, používaný jako základní lék všech léčebných režimů tuberkulózy. Působí na intracelulární i extracelulární mikroorgamismy. Podává se per os a vyznačuje se dobrou absorpcí. Eliminován je metabolickou přeměnou v játrech. Kontraindikovan je při epilepsii. Může působit neurotoxicky a hepatotoxicky. Hepatotoxicita jiných antituberkulotik je významnější.

Profylakticky se podává 300 mg dospělým, každých 24 hodin, dětem 10 mg/kg/den (výjimečně až 20 mg/kg/den). Terapeuticky se v iniciální i pokračovací fázi aplikuje 300 mg dospělým každých 24 hodin, dětem 10 mg/kg/den. Při intermitentním způsobu terapie se dospělým i dětem podává 15 mg/kg 3x týdně. Při poruše funkce ledvin je nutno dávku redukovat, a to při CLcr 30 – 10 ml/min snížit dávku o 50% a zdvojnásobit délku dávkovacího intervalu, při poklesu CLcr pod 10 ml/min volíme individuální dávkování.

Ethambutol

Bakteriostatické léčivo, podávané jako doplňkový lék k ostatním. Má dobrou snášenlivost a nízkou incidenci nežádoucích účinků. Vzácně vyvolává retrobulbární neuritidu. Nutno opakovaně provádět oční vyšetření.

Dospělým a dětem starším 13 let se aplikuje 25 mg/kg v iniciální fázi a v pokračovací terapii se podává 15 mg/kg každých 24 hodin. V průběhu intermitentní terapie se podává 30 mg/kg 3x týdně nebo 45 mg/kg 2x týdně. Při snížené CLcr podáváváme redukované dávky podle následujícího schématu: při CLcr 50 – 30 ml/min se dávka snižuje o 25 %, při CLcr 30 – 10 ml/min se dávka snižuje o 50 % a prodlužuje se dávkovací interval o 50 % (na 36 hodin), při CLcr pod 10 ml/min se dávka snižuje o 50 % a podává se každých 48 hodin. Při těžší poruše funkce jater se dávka také redukuje o 50 % a podává se každých 48 hodin.

Pyrazinamid

Baktericidní lék s působením především na perzistující mykobakteria v intraceluláním, kyselém prostředí fagocytujících makrofágů. Používá se v útočné terapii a v pokračovací často spolu s rifampicinem, čímž dosáhneme zkrácení doby terapie. Nejvýraznějším nežádoucím účinkem je, podobně jako u rifampicinu, hepatotoxicita, zvláště při jejich kombinaci. Další nežádoucí účinky jsou hyperurikémie a kožní alergie.

Dospělým a dětem starším 10 let se podává 15 – 30 mg/kg/den, ne však více než 2 g denně. Intermitentně se podává 50 – 70 mg/kg 2x týdně v jedné denní dávce vždy po jídle.

Ethionamid

Chemicky příbuzný isoniazidu, s isoniazidem postrádá zkříženou resistenci. Špatně se snáší, dráždí žaludek a vyvolává neurologické poruchy.

Antimykotika

antifungální látky. Působí proti patogenním houbám-jejich potřeba vzrostla zejména s ohledem na imunosupresi.

1. CELKOVÁ ANTIMYKOTIKA

Amfotericin B FUNGISON (polyenové antibiotikum- název podle hojného počtu dvojných vazeb ve struktuře chem).

Půs. fungicidně. Tato léčiva se pevně vážou na ergosterol v buněčné membráně hub. Tím je membrána deficitní a dochází k úniku iontů z buňky s následným poškozením buňky. Amfot. tvoří pravděpodobně póry. Ty bakterie jsou necitlivé, které postrádají ergosterol, na nějž se Amfot. váže.

Špatně se absorbuje v GIT. Pokud se podá per os, působí pouze místně v GIT, Pro celkové působení se musí podat i.v. Silně se váže na bílkoviny v plazmě (90%), do mozkomíšního moku neproniká. Možné jej podat intrathekálně.

NÚ: horečka, zvracení, bolest hlavy (lze snížit antihistaminiky, fenothiaziny). Poruchy jater a ledvin (projeví se snížením Clkr a hyperkalemií- nutná kontrola Clkr). Nový přípravek AMBISOM- v liposomech má lepší snášenlivost-

Možno kombinovat s flucytosinem pro menší nebezpečí rezistence.

Flucytosin- se přeměňuje na fluorouracil a tím tlumí thymidylát syntetázu. Nevýhodou je poměrně rychlá rezistence. Dobře se absorbuje, proniká do tkání včetně mozkomíšního moku. Je vyluč.z velké části ledvinami. Při poškozené funkci ledvin je nebezpečí kumulace

Málo toxický občas vyrážky, nauzea, zvracení. Dlouhodobé vyšší hladiny mohou způsobit až útlum kostní dřeně, vypadávání vlasů a poškození funkce jater.Lze jej kombinovat s amfo a tím zmenšit dávky amfo.

Azoly:půs fungistaticky. Snižují syntézu fungálních lipidů, zejména ergosterolu, působí na mikrosom. Enzymy s funkcí cyt P450. Interakce:c cyklosporinem, antiepileptiky (zvýšení hladin)

Clotrimazol CANESTEN je příliš toxický, podává se pouze místně

Mikonazol DAKTARIN i.v. i místně.Používá se u lehčích forem, pomalu opouštěn

Ketokonazol NIZORAL první pro per os podání při systémové infekci . Podáván u slabších forem mykóz

Flukonazol DIFLUKAN velmi dobře se vstřebává, hladina téměř tak vysoké jako po i.v. podání. Rozsáhle se distribuuje do tkání a tekutin, včetně mozkomíšního moku.- kde hladina dosahuje až 50-80% plazmy. Vylučován močí- pozor u selhávání funkce ledvin.

NÚ jako u ostatních- nauzea, zvracení, vyrážky , vysoké jaterní testy.

Itrakonazol SPORANOX-novější zatím malé zkušenosti

Terbinafin LAMISIL je místní i celkové antimykotikum, fungicidní.

Nepůsobí na cytochr.P450- nemá interakce s ost.léky, podán per os působí i na onychomykozy a dermatomykozy nereagující na jinou léčbu.

Vzhledem k dlouhému poločasu (17 hod) se podává 1xdenně. Doba léčby u postižení nehtů 6 týdnů až 4 měsíce (asi kratší nežli u azolů)

Griseofulvin zasahuje asi do funkce mikrotubulů

Podává se per os-absorpce se zlepšuje přítomnosti potravy obsahující tuky. Ćím menší částice farmaka (mikronisované formy), tím vyšší absorpce. Griseofulvin proniká do buněk pokožky a chrání je proti infekci.- keratin se stává rezistentní.a nově rostoucí nehty či vlasy jsou prosty infekce. Doba opakovaného podávání záleží na lokalisaci infekce. 3-6 týdnů vlasy, 3-6 měsíců nehty. Hodí se i pro těžké formy.

NÚ- málo časté: alergické reakce, leukopénie

2. MISTNI ANTIMYKOTIKA

Nystatin FUNGICIDIN polyenový makrolid opět mění permeabilitu membrány. Prakticky se nevstřebává, působí místně. Pro parenterální podání je toxický

dehty : balzámy pix lithanthracis

pimafucin(natamycin)-netoxický PIMAFUCIN

nitrofenoly : NITROFUNGIN

Castellaniho tinktura (fuchsin)

Sackova tinktura benzen+alkohol+ aceton

hexachlorofen HEXADECYL

kys.undecylenová MYKODECIDIN,DEVILAN,

mucidermin MUCIDERMIN (isolovaný z vyšších hub).

Powered by Drupal - Modified by Danger4k