originál http://www.cpnhelp.org/recentobservations
Jsem moc rád, že mohu představit následující článek, který shrnuje poslední
pozorování Dr. Strattona týkající se infekce Chlamydií pneumoniae. Toto shrnutí
velmi přispělo jak k mému vlastnímu porozumění Cpn tak k obivu Dr. Strattona
pro množství času, které věnovanuje této problematice a jeho hlubokým znalostem
tohoto tématu. Děkuji mu za jeho přispění. Jim K
Poslední pozorování Dr. Charlese
Strattona týkající se infekce Chlamydií Pneumoniae (Cpn), Srpen 2006
Nedávno jsem měl telefonický rozhovor s Dr. Charlesem Strattonem, který mě
informoval o svých posledních úvahách o Cpn. Rozhovor s Dr. Strattonem je vždy příjemný
sám o sobě, on sám je velice přátelský a zajímavý člověk. Dr. Stratton je ale
také významný vědec, který se velmi zajímá o nejnovější poznatky v
souvisejících oborech.
Dr. Stratton pečlivě studoval poslední články a výzkumy týkající se Cpn a
klinické testy nových anti-chlamydik. Jeho jedinečný a vědecký pohled na Cpn
vrhá na tato nová zjištění jiné světlo a umožňuje, aby jim porozuměli i ti,
kteří mají méně znalostí o mikrobiologii Cpn. Pokusil jsem se shrnout jeho
pozorování v následující prezentaci. Prosím berte ohled na to, že jde o
teoretické spekulace založené na jeho minulých a nových výzkumech a na jeho
rozsáhlých zkušenostech s klinickým léčením Cpn infekcí. Obraz, který
prezentuje, mi pomohl ujasnit si rozmanitost cest a nemocí způsobených Cpn a
také obtíží v procesu léčby.
Dr. Stratton věnoval pozornost zejména zjištění Dr. Stewartové, že údajně mladí
a zdraví dárci krve vykazují pozitivní kultivace a průtkovou cytometrii na CPn.
Její studie poukázala na množství velmi důležitých poznatků, které mají vliv na
porozumění přenosu Cpn a jejich šíření v těle.
Prvním důležitým závěrem je, že přibližně 25% "buffy coat" vzorků
("buffy coat" = vzorků bílých krvinek získaných odstředěním z krve) bylo Cpn
kultivačně pozitivní. Tento test není test přítomnosti protilátek, naopak
znamená, že Cpn mohou být vykultivovány nebo vypěstovány v laboratoři z 25%
vzorků bílých krvinek. To znamená, že infekční tělíska (infectious Elementary
Bodies - "EB") kolují v krevním oběhu.
Druhým významným závěrem studie Dr. Stewartové bylo, že u přibližně 25% WBC
(white blood cells - bílých krvinek) byly průtokovou cytometrií zaznamenány vnitrobuněčné Cpn. Práce Yamaguchiho prokazující
mediátorovou RNA (messenger RNA) z periferních mononukleárů (mononukleárů z
periferního krevního řečiště) svědčí o tom, že tyto vnitrobuněčné Cpn nalezené
Stewartovou jsou životaschopné. Tedy
víme, že živé Cpn v bílých krvinkách i elementární infekční tělíska Cpn kolují
v krevním řečišti a mohou se dostat kamkoli kam krev a nakazit jakoukoli tkáň.
Z jakého důvdu Dr. Stratton považuje toto zjištění za tak důležité vysvětlím
dále.
Dr.Stratton také zaznamenal, že ve studii Dr. Stewartové těchto 25% dárců
krve nakažených životaschopnou Cpn (jak vnitrobuněčnou formou tak EB tělísky)
bylo ze skupiny tzv. "mladých a zdravých dárců krve". Tito dárci byli
kultivačně pozitivní na Cpn, neměli ale žádné symptomy a byli považováni za
"normální" kontrolní vzorek. Dr. Stratton spojuje toto zjištění s
výsledky zkoušek léku Rifabutin, vysoce účinného anti-chlamydika od společnosti
Pfizer. Během testů Rifabutinu se vyskytly některé případy jaterních selhání a
také poklesu počtu bílých krvinek ve "zdravých" dobrovolnících. Toto
bylo interpretováno jako potenciální vedlejší účinnek léku.
Ze závěrů Dr. Strattona týkajících se biologické podstaty Cpn a za použití
důkazů Stewartové, Yamaguchiho a dalších vyplývá, že pokud 25% "zdravých" dobrovolníků je ve
skutečnosti nakaženo Cpn, včetně potenciální infekce jater a imunitního systému
(bílé krvinky) jako významných míst infekce (viz vysvětlení níže), pak vysoce
účinný anti-chlamydiální lék zabije velké množství Cpn v těchto nakažených
buňkách. To může vyvolat rozsáhlou apoptózu (přirozenou buněčnou smrt) těch
buněk těla, kterým bylo prostřednictvím nákazy Cpn bráněno v buněčné smrti.
Řeknu to ještě trochu jinak. Víme, že Cpn zabraňuje buněčné smrti
hostitelské buňky tak, že hostitelská buňka zůstane živá a Cpn tak přežije.
Pokud zabijete Cpn parazita, hostitelská buňka již není dále chráněna před svou
přirozenou smrtí a cyklem výměny. Když zabijete více Cpn najednou, máte zde
mnoho tělesných nebo orgánových buněk umírajících najednou. Bude nějakou
dobu trvat než tyto buňky imuntiní systém odstraní a nahradí přirozeným
procesem výměny buněk. Toto je ve větším rozsahu to, co David Wheldon
zaznamenal jako "symptomy vymírání" po pulsu Flagylem.
Takže, pokud velké množství jaterních buněk projde buněčnou smrtí najednou,
pak se může vyskytnout selhání jater či jiné problémy s játry. Stejně tak,
pokud velké množství imunitních buněk projede buněčnou smrtí, pak makrofágy a
bílé krvinky zemřou a může se vyskytnout výrazná neutropenie (snížení bílých
krvinek). Z pohledu Dr. Strattona, tyto nálezy nemusí být vedlejším účinkem
Rifabutinu, tzn. nechtěným efektem léčby, ale spíše mohou být zapříčiněny jeho
hlavním efektem tedy zabíjením Cpn.
Současné teoretické a klinické úvahy Dr.
Strattona:
Výše uvedená pozorování jsou zahrnuta v současném přemýšlení Dr. Strattona o
průběhu a způsobu nákazy Cpn. Pokusil jsem se to vyznačit v diagramu níže, kde
lze vidět postup a umístění Cpn v těle a výsledný obraz nemoci.
První vstup Cpn do těla je prostřednictvím dýchacího systému. Studie
demonstrovaly, že Cpn přechází z plic do krevního oběhu tím, že nakazí
makrofágy, první imunitní buňky, které se snaží bojovat s respirační infekcí.
Tyto cirkulující nakažené makrofágy produkují EB - infekční spóry Cpn -
přímo do krevního oběhu. EB se pak přichytí na červené krvinky a jsou jimi
neseny skrze tělo (viz obrázek na naší domovské stránce) a jsou zachytávány
přirozenými filtračními orgány čímž tyto orgány nakazí.


Spouštěč zánětu
Situace je nyní připravena pro vznik lokalizovaného onemocnění: jakýkoli
zánět přitahuje makrofágy a bílé krvinky stejně jako EB přichycené na červených
krvinkách jako součást přirozeného procesu opravy těla. Cpn se pak přenáší z infikovaných
makrofágů prostřednictvím EB a usidluje se v zanícených oblastech.
V této chvíli infekčního cyklu typ
a umístnění Cpn infekce určí, jaké onemocnění
se později bude symptomaticky manifestovat (následující je míněno jen jako
příklad a není zamýšleno jako úplný nebo konečný seznam):
Inflammation
Sources |
Infected
immune cells aggregate at inflammation site and infect it with Cpn |
Resulting
Cpn-related disease |
Accident/injury |
Bone
& soft tissue “itis” (chronic inflammation), fibromyalgia, etc. |
|
Muscle
wear and tear |
Fibromyalgia |
|
Joint
wear and tear |
Arthritis |
|
Brain
capillary inflammation (vasculitis) Virally
inflamed meningal or brain tissue |
Multiple
Sclerosis, Behcets, Alzheimer’s |
|
Lung
irritation (smoke, chemical, other) |
Asthma,
COPD, Emphysema |
|
Bone marrow/immune |
CFIDS |
|
Spider
or other inflamed insect bite |
Skin
infection |
|
Inflamed
skin capillaries (especially from EB’s) |
Rosacea |
|
Gut
epithelial inflammation from dysbiosis, viral, fungal or bacterial origin |
IBD,
Crohn’s, esophagitis, |
|
Cardiovascular
inflammation |
Cardiac
disease |
|
Small
vessel inflammation |
Small
vessel disease |
|
Bladder
inflammation |
Interstitial
cystitis |
|
Prostate
infection/inflammation |
Chronic
prostatitis |
Tam kde specialisté a pacienti mají tendenci vidět problém jako konkrétní onemocnění, z mikrobiologického pohledu
Dr. Strattona jde o systémovou infekci.
Dr. Stratton předpokládá, že primární
infekce v případě Cpn je infekce imunitního systému: imunitních buňek a kostní
dřeně:
- to je důvod proč je vyléčení Cpn tak obtížné
- to je důvod znovuopakující se reinfekce, pokud celé spektrum Cpn infekce není
vyléčeno
- to je důvod snížené schopnosti těla vyrovnat se s ostatními bakteriálními a
virovými infekcemi
- to je důvod dalších zdrojů zánětů a dokonce má potenciál (prostřednictvím
znefunkčnění imunitnícho systému) narušit
schopnost organismu bojovat s rakovinou a ostatními nemocemi.
Také to odpovídá na některé obvyklé otázky, které vyvstávají při léčbě Cpn
kombinovanými antibiotickými protokoly (CAP).
Proč se viry a nachlazení reaktivují
při léčbě CAPem?
To může být z důvodu buněčné smrti nakažených imunitních buněk a následné
neutropenie, která přechodně snižuje reakci imunitního systému do doby než jsou
tyto buňky nahrazeny. Proto se objeví latentní nebo potlačené viry a plísně
když imunitní buňky, které je původně držely pod kontrolou, zemřou.
Proč je agresivní nebo rychlá léčba
Cpn potenciálně nebezpečná?
Kromě stavů mizerie způsobené masivním uvolňováním endotoxinů
z usmrcených Cpn a s tím související cytokynové (zánětlivé) reakce v
podobě bolestí a mozkové mlhy, může navíc masivní smrt buněk infikovaných Cpn
způsobit masivní pokles počtu bílých krvinek a orgánová selhání (např. jater) a
to tím, že dojde k rozsáhlému úmrtí nakažených imunitních a orgánových buněk.
Protože není žádné kvantitativní měření infekční zátěže a žádná cesta, kromě
symptomů, jak zjistit, které orgány jsou významně nakaženy, musí doktor, který
Cpn léčí, začít s léčbou pozvolna až do doby, kdy reakce pacientova těla
naznačí jak rychle může daný člověk „najet“ na plnou léčbu. Toto také napovídá,
že vysoce účinná antichlamydika jako Rifabutin nejsou nejlepší prvoliniovou
léčbou, i když se jeví být více efektivní v zabíjení Cpn. Teprve až když byla
pomalou léčbou bakteriální zátěž dostatečně zredukována, pak může být zvážena
zkouška ostatními takovými léčivy.
Dr. Stratton se intenzivně zabýval výsledky zkoušek léčiva Rifabutin, velmi
účinného nového antichlamydika. Během testů společnosti Pfizer dokonce zdraví mladí dobrovolníci vykazovali
snížený počet bílých krvinek a problémy s játry.
Za předpokladu zjištění Dr. Lee Stewartové, že 20-25% mladých, zdravých
dárců krve bylo průtokovou cytometrií identifikováno jako pozitivní na Cpn, Dr.
Stratton věří, že tyto efekty nemohou být vedlejší účinky Rifabutinu
jako spíše hlavní efekt léku, tedy zabíjení Cpn a tím i následná smrt
nakažených buněk.
Jinými slovy, protože Cpn infekce je všudypřítomná a často subklinická a
vedlejší účinky účinného antichlamydika v tzv. "zdravých"
dobrovolnících jsou ve skutečnosti hlavními efekty - tito dobrovolníci tedy
nebyli vůbec zdraví, nebyli jen klinicky nemocní.
Několikaletý proces léčby
Léčba Cpn je několikaletý proces z důvodu, že mohla být roznesena do nejrůznějších
orgánů těla, do vaskulárního systému, imunitního systému, stejně jako kvůli
její toxicitě (uvolňování endotoxinů, porphyrinů, zánětlivé reakce, až po
buněčnou smrt). Čím více tělesných systémů je zasaženo, tím delší a obtížnější
je léčba, a to jak díky intoleranci léčby kvůli endotoxinům, porphyrii a
buněčné smrti, taky díky nutnosti vyléčení všech zasažených tkání, které se
liší tím, jak se v nich mohou antibiotika koncentrovat. Cpn buňky mají také
aktivní pumpy jimiž se snaží snižovat koncentrace škodlivých látek (např.
antibiotik), a tyto procesy musí být léčbou také překonávány.
Jak dlouho léčba bude trvat závisí samozřejmě na stupni infekce, množství
bakterií, závažnosti infekce, počtu nakažených orgánů, atd. V součstnosti
nemáme žádné kvantitativní měření infekce. Dobrý doktor se znalostí důsledků
Cpn infekce může odhadnout kolik
orgánů je postiženo na základě historie příznaků. Dr. Stratton vidí stupeň
reakcí na NAC jako užitečný a hrubý indikátor EB - čím více máte reakcí, tím
více máte EB. Jako hrubý indikátor také vidí délku nakažení (od doby kdy mohlo
k nakažení dojít) jako hrubý indikátor délky léčby (poznámka: toto se můžeme
jen domnívat, protože Cpn infekce mohla začít něčím co vypadalo jako slabá
respirační infekce před lety a která se několik následujících neprojevovala
žádnými vážnými problémy).
Pravidlo Dr. Strattona je "Jdi
tak rychle jak můžeš, ale ne rychleji", tzn. tak rychle jak váš daný stav
dovoluje za výše uvedených faktorů.
V průběhu konečných fází léčby, kdy již není žádná reakce na pulsy
metronidazolu doporučuje Stratton k vyčištění zbývajících tkání dva týdny užívání
Flagylu a dva týdny bez a zároveň pokračování duálních antibiotik.Pokud je toto
tolerováno bez větších vedlejších příznaků, může být provedena opatrná zkouška Zithromaxem a
Rifabutinem jako poslední test vyléčení od Cpn, a to pod pozorným dohledem
(hlídat snížení bílých krvinek a toxicitu jater). V této chvíli by měly být
orgány dostatečně vyčištěny a jakákoli buněčná smrt zapříčiněná Rifabutinem by měla
být lehce tolerována.
Příklad léčby bez Flagylu
Pokud jsme tázáni na příklad, který je uveden Astrodianou ohledně vyléčení
jejího Cpn duálními antibiotiky bez pulsů Flagylu, Dr.Stratton udělal několik
zajímavých pozorování. Jedno bylo, že oproti původnímu Vanderbiltovu výzkumu,
kde PCR signál Cpn nebyl plně vyčištěn, dokud všechny tři složky nebyly
použity, jsou zde náznaky z nedávných studií, že i klasická antibiotika mohou
mít nějaký antikryptický efekt. Takže jejich dlouhodobé užívání může potenciálně zničit i kryptické chlamydie.
Také uvádí, že jejich závěr, že Flagyl je specificky antikryptický byl
teoretický, založený na jeho chemické podstatě. Neměli specifický důkaz, že
kryptické chlamydie byly zneškodněny. Je zde také důkaz o tom, že Flagyl, kromě
jeho efektu na kryptickou Cpn, může zabíjet i další fáze Cpn. Co věděli jistě je, že jejich vysoce citlivý
test PCR neukázal vyčištění od Cpn dokud nebylo použito všech tří typů
antibiotik.
Dodal, že by rád otestoval tuto léčbu, pokud by to byl jeho vlastní pacient
tím, že by alespoň na pár měsíců nasadil standardní CAP a poté přidal Rifampin.
Nebo, pokud Flagyl/Tinidazol vyvolají reakci z jiných důvodů (jiných než
vymírání), například alergii nebo intoleranci, provedl by test Azythromicinem a
Rifabutinem za opatrného sledování počtu bílých krvinek a jaterních enzymů.
Pokud počet bílých krvinek poklesne nebo se zvýší jaterní enzymy, vzal by to
jako klinické znamení toho, že Cpn stále infikuje tělo i přes zdánlivé symptomatické
vyléčení a pokračoval by s léčbou.
Okomentoval bych závěrem, že konverzace s Dr. Strattonem je vždy vzdělávající a
osvětlující. Musel jsem udělat čtyři opravy tohoto rozhovoru tak, abych mu
správně porozuměl a správně jej tady představil .
Jim K
Související reference
Výskyt živých Chlamydia pneumoniae v periferních mononukleárech zdravých dárců.
Yamaguchi H, Yamada M, Uruma T, Kanamori M, Goto H, Yamamoto Y, Kamiya S.
Transfusion. 2004 Jul;44(7):1072-8.
Department of Infectious Disease, Division of Microbiology, and the
Department of 1st Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine,
Tokyo, Japan.
Pozadí:
Prokázání živých Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae v periferních mononukleárních
krevních buňkách (PBMNC) je základem k porozumění úlohy Cpn v ateroskleróze.
Přesto prevalence živých Cpn ve zdravých dárcích ještě nebyla studována. Design
studie a metody: Přítomnost Cpn transkripce v PBMNC z
krve zdravých dárců byla posuzována transkripcí reakce polymerázového řetězce
(RT-PCR) v reálném čase s podkladovým nátěrem pro Cpn 16S rRNA, který je
citlivější než genomická DNA analýza, a za použití fluoresceinem
isothiocynate-konjugovaným chlamydia monoklonálními antibody (MoAb) (...toto treba preložiť lepšie...). Výsledky: Třináct
ze 70 dárců (18,5%) vykazovalo výskyt bakteriální transkripce v kultivovaných
PBMNC. Výskyt a počet bakterií byl výrazně vyšší v PBMNC kulturách inkubovaných
cycloheximidem. Immunočinění PBMNC antichlamydiálním MoAb také odhalilo
přítommost bakteriálního antigenu v PBMNC určených jako pozitivních. Přesto
kultivace Cpn ze všech PCR pozitivních dárců byla neúspěšná. Nebyla zjištěna
žádná významná korelace mezi přitomností Cpn a pohlavím nebo kouřením. Výsledky
naznačily možnou souvislost výskytu Cpn u zdravých dárců s jejich věkem.
Závěr:Bakteriální transkripce v PBMNC získaných od zdravých dárců byly
detekovány pomocí RT-PCR metody. Živé Cpn se mohou vyskytovat v PBMNC u
zdravých jedinců.
Detection of Chlamydia in the
peripheral blood cells of normal donors using in vitro culture,
immunofluorescence microscopy and flow cytometry techniques
BMC Infectious Diseases 2006, 6:23
doi:10.1186/1471-2334-6-23
Frances Cirino (fcirino@microbio.umass.edu)
Wilmore C. Webley
Nancy L. Croteau (Nancy.Croteau@umassmed.edu)
Chester Andrzejewski Jr. (chester.andrzejewski@bhs.org)
Elizabeth S. Stuart (esstuart@microbio.umass.edu)
Eur J Haematol. 2005 Jan;74(1):77-83.
Detection of Chlamydophila pneumoniae
in the bone marrow of two patients with unexplained chronic anaemia.
Nebe CT, Rother M, Brechtel I, Costina V, Neumaier M, Zentgraf H, Bocker U,
Meyer TF, Szczepek AJ.
Central Laboratory, University Hospital Mannheim, Mannheim, Germany. thomas.nebe@ikc.ma.uni-heidelberg.de
Chronická anemie (ACD) je obvyklým nálezem, které zahrnuje deficit železa a
znaky zánětu. Zde popisujeme dva pacienty s ACD, kde trvající infekce Cpn byla
zjištěna v biopsii kostní dřeně. Infekce byla předpokládána rutinní cytologií a
potvrzena imunofluorescencí, elektronovým mikroskopem, polymerázovou řetezovou
reakcí (PCR) zahrnují různé testy primerů a laboratoře a sekvencování PCR
produktů. Toto je první zpráva o Cpn v kostní dřeni anemických pacientů. Tyto
příklady jsou uváděny, protože Cpn infekce může často více přispět k chronické
anemii než se dříve předpokládalo.
Tolerance
and Pharmacokinetic Interactions of Rifabutin
ANTIMICROBIAL
AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
0066-4804/01/$04.000
DOI: 10.1128/AAC.45.5.1572–1577.2001May 2001, p. 1572–1577 Vol. 45, No. 5
Copyright
© 2001, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.
and
Azithromycin
RICHARD
HAFNER,1* JAMES BETHEL,2 HAROLD C. STANDIFORD,3 STEPHEN FOLLANSBEE,4
DAVID
L. COHN,5 RONALD E. POLK,6 LARRY MOLE,7 RALPH RAASCH,8 PRINCY KUMAR,9
DAVID
MUSHATT,10 AND GEORGE DRUSANO11 FOR THE DATRI 001B STUDY GROUP†
Tato vícecentrová studie hodnotila
toleranci a potenciální farmakokinetické interakce mezi Azithromycinem a
Rifabutinem u dobrovolníků s nebo bez HIV. Denní dávkování s kombinací
Azithromycinu a Rifabutinu byla špatně nášena, zejména kvůli
gastrointestinálním symptomům a nízkému počtu bílých krvinek. Žádné významné
farmakokinetické interakce nebyly mezi těmito léky nalezeny.
Severe neutropenia among healthy
volunteers given rifabutin in clinical trials
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS DECEMBER 2003 591
Glen Apseloff, MD
The Ohio State University
College of Medicine and Public Health
Columbus, Ohio
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
Letters to the Editor DECEMBER 2003, p. 592
Comparison of azithromycin and
clarithromycin in their interactions with rifabutin in healthy volunteers.
J Clin Pharmacol. 1998 Sep;38(9):830-5
Apseloff G, Foulds G, LaBoy-Goral L, Willavize S, Vincent J.
Department of Pharmacology, The Ohio State University College of Medicine,
Columbus 43210-1239, USA.
14-denní randomizovaná, otevřená 1.fáze klinických zkoušek byla navržena ke
zjištění možných farmakokinetických interakcí mezi Rifabutinem a dvěma
dalšími antibiotiky Azithromycinem a Clarithromycinem, používanými k léčbě
Mykobakterium avium infekcí. Třicet zdravých mužů a žen bylo rozděleno do pěti
skupin po šesti účastnících: 18 dostávalo 300 mg Rifabutinu denně, 12 v
kombinaci s terapeutickými dávkami buď Azitrhomycinu nebo Clarithromycinu,
zbývajích 12 dostávalo Azithromycin nebo Clarithromycin samostatně. Desátý den
byla studie ukončena z důvodu různých událostí, včetně velkého poklesu bílých
krvinek. U 14 účastníků, kteří dostávali Rifabutin se vyvinula neutropenie,
včetně 12 účastníků, kteří dostávali Azithromycin nebo Clarithromycin zároveň.
Analýza séra neodhalila žádné farmakokinetické interakce mezi Azithromycinem a
Rifabutinem. Avšak koncentrace Rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu
(aktivního metabolitu) v účastnících kteří dostávali Clarithromycin a Rifabutin
zároveň byly o 400% a 3,700% vyšší než u těch, kteří dostávali Rifabutin
samotný. Lékaři by si měli uvědomit, že doporučené profylaktické dávky
Rifabutinu mohou být spojeny s vážnou neutropenií během dvou týdnů po začátku
léčby, a všichni pacienti dostávající Rifabutin, zejména s Clarithromycinem, by
měli být pozorně sledováni kvůli neutropenii.
Díky za překlad terce
Poslední komentáře
před 1 týden 1 den
před 1 týden 2 dny
před 1 týden 2 dny
před 1 týden 2 dny
před 1 týden 3 dny
před 1 týden 3 dny
před 1 týden 4 dny
před 1 týden 5 dnů
před 1 týden 6 dnů
před 1 týden 6 dnů